腫瘤壞死因子-α抑制劑的研究進展及不良反應

胡雪 劉洋

腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是巨噬細胞和活化的淋巴細胞產生的一類重要的細胞因子，它介導免疫反應和炎癥損傷，參與了很多與自身免疫相關疾病的發病過程，中和血清中的TNF-α或抑制體內TNF-α的活性可以有效地治療這些疾病［1］。研究表明：發生慢性炎癥性疾病時，TNF-α在體內過量表達，導致骨、軟骨和組織炎癥損傷，在炎癥免疫性疾病中發揮了重要的病理生理學作用。TNF抑制劑被批準用于多種免疫相關疾病的治療［2］，包括特發性關節炎(JIA)、類風濕關節炎(RA)［3-5］、Crohn’s 病［6］和強直性脊柱炎(AS)［7］、銀屑病［8］、頑固的哮喘和慢性梗阻性肺部疾病［9］等，應用單克隆抗體來治療類風濕性關節炎近幾年逐漸增加［10］。目前已被批準上市的TNF-α抑制劑有：英夫利昔單抗 (infliximab，商品名 Remicade類克)，依那西普 (etabercept，商品名Enbrel益賽普)，阿達木單抗(adalimumab，商品名Humira)，賽妥珠單抗 (certolizumab pegol，商品名Cimzia)，戈利木單抗 (golimumab，商品名Simponi)。其中，依那西普在我國批準臨床研究，英夫利西單抗為我國進口，其他四種TNF-α抑制劑未在我國上市。與傳統抗風濕性藥物相比，TNF-α抑制劑最大優勢在于其不僅可快速(1～2周起效)減輕關節炎癥，改善功能，還可顯著阻止關節病的放射學進展。它們的效果優于甲氨蝶呤(MTX)，適用于各期活動性RA，對MTX療效欠佳者仍有一定療效，部分早期RA患者經此治療后病情可完全緩解，可以說，應用TNF-α抑制劑治療RA是近十年來風濕病治療領域最大進展。下面對已上市的五種TNF-α抑制劑作進一步的介紹。

1 英夫利昔單抗

英夫利昔單抗(商品名Remicade)是TNF-α人鼠嵌合的(含25%鼠蛋白和75%人蛋白)單克隆抗體，通過結合具有生物學活性的可溶性膜結合型TNF-α，競爭性抑制TNF-α與p55/p75受體的結合，從而使TNF-α失去活性，不抑制TNF-β的活性。英夫利昔單抗是一種新的生物制劑，能有效減緩疾病進展，提高患者生存質量。根據已有研究的結論，在RA患者治療中引入英夫利昔單抗，療效顯著優于甲氨蝶呤等傳統治療措施，對早期風濕性關節炎有益。臨床上應用于治療活動性強直性脊柱炎;常規治療效果不佳的中重度克羅恩病、瘺管性克羅恩病;與甲氨蝶呤合用，治療中至重度活動性RA，中重度慢性斑塊型銀屑病和關節病型銀屑病;常規治療效果不佳的潰瘍性結腸炎。其成本很高，但增加的成本基本保持在普遍可以接受的經濟性要求的范圍內。因此，英夫利昔單抗與傳統治療措施相比，具有較好的經濟性［11］。

2 依那西普

依那西普是(商品名Enbrel)由75KD人腫瘤壞死因子受體功能區和人IgG組成的可溶性TNF-α受體融合蛋白，通過阻止TNF-α與細胞表面的TNF受體結合而抑制其活性，減輕炎性反應。其作用機制可能包括：(1)降低炎性細胞因子(如IL-6、MMP-1、MMP-3)的產生;(2)抑制輔助T細胞向炎癥區域的趨化;(3)增加骨形成和抑制骨吸收。同時，依那西普并不影響患者的整體免疫功能，治療后患者的外周血白細胞表面抗原表型、T細胞分化功能、血清Ig水平及遲發型超敏反應均無明顯變化［12］。

藥代動力學研究表明其經皮下注射后緩慢吸收，峰濃度時間為(51±14)h，峰值濃度為(1.46±0.72)mg/L，半衰期大約70～100 h［13］，每周1～2次給藥。成人使用依那西普的藥代動力學不受性別、年齡、人種、甚至心臟和腎臟功能的影響，但不同的遺傳背景可能會影響患者的臨床療效［14］。依那西普是國內首先應用于臨床的TNF抑制劑。

3 阿達木單抗

阿達木單抗(商品名Humira)是一種完全人源化的重組TNF-α單克隆抗體，是人單克隆D2E7重鏈和輕鏈經二硫鍵結合的二聚物。它是由英國 Cambridge Antibody Technology(CAT)與美國雅培公司聯合研制，2003年1月首次在美國上市，隨后相繼在德國、英國和愛爾蘭獲準上市。用于緩解抗風濕性藥物(DMARD)治療無效的結構性損傷的中至重度RA成年患者的體征與癥狀。可單獨使用，也可與甲氨蝶呤或其他DMARD合用。4項隨機雙盲研究對本品的有效性和安全性進行了評價。在治療活動性RA時，未見本品與其他DMARD聯合使用導致的特異不良反應［15］。

阿達木單抗治療AS的長期療效和安全性評估的隨機雙盲安慰劑對照Ⅱ期臨床研究，結果顯示，本品成功達到主要臨床終點，即減輕了AS患者的疼痛和炎癥。其他證據也證實了本品的療效，包括減緩疾病活動程度、誘導疾病部分緩解、改善患者軀體功能和提高患者生活質量等。阿達木單抗組與安慰劑組因不良反應中止臨床研究的比率近似，總體上，阿達木單抗組不良反應的發生率高于安慰劑組，最常見的不良反應包括鼻咽炎、注射部位反應和頭痛［16］，嚴重的不良反應為重度感染、神經功能影響以及淋巴系統的某些惡性腫瘤。

4 賽妥珠單抗

賽妥珠單抗(商品名Cimzia)是由UCB制藥公司開發的聚乙二醇化人抗 TNF-α抗體 Fab片段產品 certolizumab pegol(CDD-870，Cimzia)，采用了Nektar治療公司先進的聚乙二醇化技術，其特殊部位連接著聚乙二醇，以延長循環半衰期，但仍保持結合活性。Cimzia是唯一一個抗TNF生物制技被批準在2008年用于腸道克隆病，其于2009年用于RA［17］。

Ⅱ期臨床研究的藥動學和安全性評價顯示，Cimzia半衰期為2周;皮下和靜脈給藥的安全性無顯著差異，耐受性良好，大多數不良反應為輕至中度，常見有頭痛、惡心、鼻咽炎或病情加重;這兩種給藥途徑均不會導致機會菌感染、結核病、死亡、狼瘡及惡性腫瘤發生率的增加［6］。

Cimzia給藥間隔為2或4周，與甲氨喋呤(MTX)聯合用藥或單獨用藥。臨床試驗表明，與單用MTX比較，聯合用藥24周后RA患者的癥狀和體征獲得顯著改善，一些患者甚至1～2周即取得療效。另外，影像資料表明，通過24～52周的治療，Cimzia與MTX聯合用藥可抑制關節損害的進一步惡化，與MTX單獨用藥比較具有統計學意義。

5 戈利木單抗

2009年4月13日，加拿大在全球率先批準先靈葆雅公司的戈利木單抗注射劑(golimumab，商品名Simponi)上市，其為1月1次用皮下注射制劑，可用于中度至重度活動性RA、活動性銀屑病性關節炎和強直性脊柱炎等治療。同年4月份，這種新藥已在美國和加拿大獲準上市銷售［18］。

與阿達木單抗一樣，golimumab是一個完全的人IgG1κ抗TNF抗體，可以選擇性的中和可溶性及與膜結合的TNF-α。盡管二者被報道有相同的血清半衰期，大約為兩周，但阿達木單抗是2周給藥1次，golimumab是每月給藥1次，而且患者經培訓可以自行給藥。研究表明，二者表現出相同的功效以及與當前TNF-α抑制劑相同的不良反應［19，20］。其臨床藥理學研究表明：golimumab重鏈和輕鏈的恒定區與人鼠嵌合單克隆抗體-英夫利西單抗相應的恒定區的氨基酸的序列是相同的。與英夫利西單抗相比，golimumab的不同區域的重鏈和輕鏈與人的序列相似。

5.1 使用劑量 大量試驗表明，已批準的 golimumab是采用Medarex公司靶向及中和過量TNF-α的 Ulti MAb技術制成的。使用劑量為每月皮下注射50 mg。推薦的注射部位是大腿和下腹部，并且注射部位不能出現敏感、傷痕、紅腫等問題。注射時可采用戈利木單抗SmartJect自動注射器或載藥注射器。其每0.5毫升溶液包括：50 mg的golimumab抗體，0.44 mg的組氨酸和鹽酸-L-組氨酸一水化合物，20.5 mg山梨醇，0.08 mg聚山梨酯80和注射用水。溶液的pH值大約為5.5，載藥注射器以及自動注射器的針蓋必須包含天然橡膠，golimumab必須在2～8℃冷藏，避光保存。

5.2 臨床研究 Golimumab治療RA的Ⅰ期臨床研究獲得了令人鼓舞的結果。其中一項單劑量臨床試驗中，36名患者隨機分別接受靜脈注射golimumab 0.1～1.0 mg/kg和安慰劑;在第2項隨機、雙盲臨床試驗中，分別給52名患者皮下單劑量注射本品0.3～3 mg/kg和安慰劑或于第0、2和4周皮下注射 golimumab 0.3或1 mg/kg和安慰劑。結果顯示，單次或多次使用的安全性和耐受性良好;在第1項試驗中，未見嚴重不良反應，而在第2項試驗中，有1例發生乳腺癌，另有1例因過敏反應退出;golimumab呈現劑量成比例的線性藥動學特性，可降低炎性標記物水平［21］。

Golimumab為新型TNF-α抑制劑，一項Ⅱ期臨床研究表明，皮下注射50～100 mg/月并聯用甲氨蝶呤治療活動期RA1年，患者DAS28可獲持續改善。患者外周血中E選擇素、白介素-18(IL-18)、血清淀粉樣蛋白A(SAA)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平下降，可預測golimumab治療RA的效果［22］。

加拿大一項Ⅲ期臨床試驗 (GO-FORWARD)［23］，采用甲氨蝶呤聯合golimumab治療活動性RA。這項研究研究納入的444例患者以3∶3∶2∶2的比例被隨機分配到接受安慰劑注射劑+甲氨蝶呤膠囊(組1)、golimumab 100 mg注射劑+安慰劑膠囊(組2)、golimumab 50 mg注射劑+甲氨蝶呤膠囊(組3)、golimumab 100 mg注射劑+甲氨蝶呤膠囊(組4)，每4周皮下注射1次，主要終點為第14周時美國風濕病學會標準改善20%(ACR20)或以上的患者比例。結果表明，上述4個組在第14周時達到ACR20的患者比例依次為33.1%、44.4%(P=0.059)、55.1%(P=0.001)、56.2%(P ＜0.001)，說明 golimumab與甲氨蝶呤合用能顯著地減輕患者癥狀和體征，改善身體功能。

5.3 不良反應及注意事項 TNF-α抑制劑是免疫抑制劑，使用TNF-α抑制劑的患者有細菌感染的危險，這包括霉菌感染，如肺組織胞漿菌病、球孢子菌病、芽生菌病、念珠菌病、曲霉菌病、肺孢子蟲病及其他真菌感染。澳大利亞醫療產品局(TGA)在新一期的《澳大利亞不良反應公告》中發布腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑可能誘發系統性紅斑狼瘡的信息，2009年底，美國食品藥品管理局(FDA)也發布了相關信息。由此引起了對TNF抑制劑安全性的廣泛關注［2］。在TNF抑制劑的使用過程中被報道出許多嚴重的，潛在的致命肺部毒性，特別是來自肺纖維化［24］。免疫疾病患者使用TNF抑制劑治療30個月后患癌風險增加，兒童患者中出現48例腫瘤病例，其中有一半為淋巴瘤，其他為白血病、黑色素瘤和實體瘤，但兒童中很少發生的平滑肌肉瘤、肝癌和腎細胞癌也有報道，共有11例死亡。

在上述5種TNF-α抑制劑中，Remicade致腫瘤的概率最大;Enbrel則有很大的致淋巴瘤風險;Humira和Cimzia因在兒童患者中較少使用而未有這方面的數據報道;Simponi也因在這些研究分析完成之后才獲得批準，而無相關數據［25］。因此，在使用藥物的過程中應隨時監測體征的變化，如發熱、全身乏力、體重減輕、發汗、咳嗽、呼吸困難等疾病。若出現持續的感染癥狀應該停藥，并進行全面的診斷。在重新評價感染的風險和利益，并與傳染病專家咨詢之后再重新考慮使用TNF-α抑制劑。

盡管抗TNF-α制劑與其他傳統的治療藥物相比有明顯的臨床療效，給一些嚴重的自身免疫性疾病患者的治療帶來了希望，但是在多數的臨床試驗中，TNF-α抑制劑對RA患者的治療也只有少于50%的人獲得50%的臨床療效。因此，還有大量的RA和其他炎癥性關節病患者僅獲部分療效甚或少數人根本無效。通過對疾病的發病機制和自身免疫炎癥過程的認識，將會擴大新的治療分子的范圍，其中的一些分子將會成為治療疾病的新靶標。由此可見，進一步發現抗TNF-α的分子靶點、降低TNF-α抑制劑的免疫原性、評價不同TNF-α抑制劑的臨床治療效果是醫學科研工作者及醫務人員的新挑戰。

1 劉毅，陳潔.未來有潛力的新型TNF-α拮抗劑.臨床藥物治療雜志，2008，6：39-41.

2 汪慶童.TNF抑制劑嚴重不良反應必須引起重視.中國醫藥報，2010，10：1-26.

3 Taylor PC.Pharmacology of TNF blockade in rheumatoid arthritis and other chronic inflammatory diseases.Current Opinion in Pharmacology，2010，10：1-8.

4 Roberto C，Piercarlo SP，Fabiola A，et al.Switching TNF-alpha antagonists in rheumatoid arthritis：The experience of the LORHEN Registry.Autoimmunity Reviews，2010，9：465-469.

5 Segal BL，Rhodus NL，Patel K.Tumor necrosis factor(TNF)inhibitor therapy for rheumatoid arthritis.School of Medicine，University of Minnosotam，Minneapotis，Minnesta.55455，USA.

6 范鳴編譯.抗TNF抗體產品Certolizumab Pegol.藥學進展，2006，30：381-382.

7 趙福濤，趙浩，王艷玲.依那西普治療強直性脊柱炎的療效分析.上海交通大學學報(醫學版)，2009，29：1506-1508.

8 Barbara S，Baker LF.Immunotargeting：A biological approach to the treatment of psoriasis.Drug Discovery Today.Therapeutic Strategies，2007，3：201-207.

9 Maria GM，Luigino C，Mario C.TNF-α inhibitors in asthma and COPD：We must not throw the baby out with the bath water.Pulmonary Pharmacology and Therapeutics，2010，23：121-128.

10 Bayry J，Lacroix-Desmazes S，Kazatchkine MD，et al.Monoclonal antibody and intravenous immunoglobulin therapy for rheumatic diseases：rationale and mechanisms of action.Nat Clin Pract Rheumatol，2007，3：262-72.

11 李洪超，董鵬英.英夫利昔單抗治療類風濕關節炎藥物經濟學研究概述.臨床藥物治療雜志，2008，6：23-27.

12 Moreland LW，Weinblatt ME，Keystone EC，et a1.Etanercept treatment in aduhs with established rheumatoid arthritis：7 years of clinical experience.JRheumatol，2006，33，854-861.

13 Zhou H.Clinical pharmacokinetics of etanercept：afully humanized soluble recombinant tumor necrosis factor receptor fusion protein.J Clin Pharmacol，2005，45，490-497.

14 Kang CP，Lee KW，Yoo DH，et a1.The influence of apolymorphism at position-857 of the tumour necrosis factor alpha gene on clinical response to etanercept therapy in rheumatoid arthritis.Rheumatology(Oxford)，2005，44，547-552.

15 孫麗霞.類風濕性關節炎治療藥——阿達木單抗(adalimumab).世界臨床藥物，2005：251-253.

16 歐盟批準阿達木單抗治療強直性脊柱炎.世界臨床藥物，2006，27：452.

17 Malu G.The TNF superfamily in 2009：new pathways，new indications，and new drugs.Drug Discovery Today，2009，12，14：23-24.

18 加拿大和美國分別批準戈利木單抗注射劑上市.醫藥論壇，2009，30：333.

19 Kay J，Matteson EL，Dasgupta B，et al.Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis despite treatment with methotrexate：a randomized，doubleblind，placebo-controlled，dose-ranging study.Arthritis Rheum，2008，58：964-75.

20 Keystone E，Heijde DV，Mason Jr D，et al.Certolizumab pegol plus methotrexate is significantly more effective than placebo plus methotrexate in active rheumatoidarthritis：Findings of a fifty-two-week，phase III，multicenter，randomized，doubleblind，placebo-controlled，parallel-group study.Arthritis Rheum，2008，58：3319-3329.

21 范鳴編譯.完全人源化抗TNF-α單克隆抗體Golimumab.藥學進展，2009，33，9：431-432.

22 孫凌云.風濕病學2008年研究進展.中國醫學論壇報，2009-2-5(A09風濕).

23 Smolen J，Kay J，Doyle MK，et al.Golimumab，a human antibody to tumournecrosis factorα given by monthly subcutaneous injections，in active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy：the GO-FORWARD Study.Ann Rheum Dis，2009，68：789-796.

24 Atul A，Khasnis MD，Leonard H，et al.Tumor Necrosis Factor Inhibitors and Lung Disease：A Paradox of Efficacy and Risk.Seminars in Arthritis and Rheumatism，2010，40：147-163.

25 邢愛敏.兒童使用TNF拮抗劑可能增加患癌風險.藥學進展，2009，33：封 3.