FOLFOX4方案治療晚期原發性肝癌的臨床觀察

石慶芳 韓軼超 姜立真 楊俊娥

原發性肝癌是嚴重威脅人類健康的常見惡性腫瘤之一，絕大部分原發性肝癌患者就診時已達中晚期，失去手術及介入等治療的機會，這時化療成為主要治療手段。20世紀50年代起，系統化療就開始應用于治療肝癌，然而包括阿霉素、5-氟尿嘧啶(5-Fu)及順鉑等細胞毒藥物治療肝癌未發現具有生存獲益，目前晚期肝癌尚無標準方案。近年來，FOLFOX4化療方案應用于轉移性結直腸癌等胃腸道腫瘤的治療使得預后明顯改善［1－3］，啟發了肝癌化療的研究。我們采用FOLFOX4方案對23例原發性肝癌患者進行化療取得了較好療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將我院2008年7月至2010年12月收治的原發性肝癌患者27例納入本研究，其中男16例，女11例;年齡40～71歲，平均年齡57.3歲。臨床表現為肝區疼痛，納差，乏力。其中19例經病理診斷為原發性肝癌，無組織病理學診斷依據的8例按照中國抗癌協會肝癌協會專業委員會2001年制定的“原發性肝癌臨床診斷與分期標準”［4］作出臨床診斷，確診為原發性肝癌。全組均有可評價病灶。化療前常規檢查血常規、肝腎功能，盆腹CT、心電圖，X線胸片及全身骨掃描了解一般狀況，確定無化療禁忌證。

1.2 治療方法 27例均接受FOLFOX4方案:奧沙利鉑(LOHP)85 mg/m2靜脈滴注 2 h，第 1天;亞葉酸鈣(CF)200 mg/m2靜脈滴注，2 h，第 1、2 天;5-Fu 400 mg/m2，靜脈滴注，第1、2 天，5-Fu 600 mg/m2微泵持續靜脈滴注，22 h，第 1、2天化療，每2周重復1次。入組患者應用化療藥物前均預防性應用止吐藥物托烷司瓊5 mg入壺。每2周期評價化療療效和不良反應。化療過程中，當白細胞減少低于3×109/L時給予粒細胞集落刺激因子生白治療，血小板為正常值下限的給予白介素-11治療，血清天冬氨酸氨基轉移酶(AST)或丙氨酸氨基轉移酶(ALT)高于正常上限時給予還原型谷胱甘肽保肝治療。

1.3 臨床療效和不良反應評價 化療療效采用2000年2月確定的新的實體瘤療效評定標準RECIST判定標準［5］。可觀察病灶均應用螺旋CT測量并比較。完全緩解(complete response，CR):指所有靶病灶全部消失;部分緩解(partial response，PR):指所有靶病灶的最大長徑總和減少≥30%;穩定(stable disease，SD):是指所有靶病灶最大長徑總和減少＜30%或增大＞20%。進展(progressive disease，PD)是所有靶病灶的最大長徑總和增大≥20%。用CR+PR+SD統計化療有效率(response rate，RR)。不良反應按照WHO抗癌藥物常見毒性分級標準［6］分為0～Ⅳ級。

2 結果

2.1 治療結果 27例患者均完成至少2周期化療，其中完成2周期2例，完成3周期1例，完成4周期4例，完成5周期3例，完成6周期17例。2例完成2個周期后腫瘤明顯縮小，但在4個周期后腫瘤迅速增大。21例表現為肝區疼痛者有18例化療后明顯緩解。原發病灶無臨床完全緩解病例，臨床部分緩解(PR)3例，疾病穩定(SD)13例，疾病進展(PD)11例，客觀有效率(CR+PR+SD)為59%。緩解期2.2～8個月，平均3.6 個月，生存期 3.2 ～18 個月，平均6.6個月。

2.2 不良反應 胃腸道反應、骨髓抑制和周圍神經毒性。不良反應多為Ⅰ～Ⅱ度。無腹瀉患者，出現便秘13例(48.1%)，輕度的惡心、嘔吐 13例(48.1%)。白細胞減少 20例(74.1%)，血小板減少11例(40.7%)，給予粒細胞集落刺激因子及白介素-11治療后血象恢復正常。感覺神經毒性病變14例(51.9%)，表現為肢端麻木，經冷刺激后加重，給予營養神經藥物及停藥后可逆轉。其他不良反應分別為肝功能損害10例(37.0%)。未發生明顯的腎毒性。無1例因無法耐受化療不良反應停止化療。

3 討論

原發性肝癌的發病率和病死率逐年上升，居我國惡性腫瘤病死率的第二位，傳統上不能手術和介入治療或上述治療失敗后的進展期晚期原發性肝癌患者往往面臨陷入無有效藥物選用的艱難境地。隨著新藥不斷問世，及傳統藥物氟尿嘧啶持續靜脈泵入的新用，大大提高了藥物的臨床療效。L-OHP是第三代鉑類化療藥，具有很強的抗腫瘤活性，通過鉑化DNA化合物而抑制DNA的合成與修復，阻斷DNA的復制與轉錄，可在15 min內完成全部 DNA 的結合［7，8］，其與 DNA 的結合率比DDP快10倍，比DDP有更廣譜的抗癌活性，且與DDP無交叉耐藥［9］，這可能與 L-OHP所獨有的二氨環己烷基團避開了DDP的某些耐藥機制有關。L-OHP對骨髓造血系統抑制較輕，常規量不需水化，腎毒性、耳毒性較小，胃腸反應輕微，其突出的不良反應是外周神經毒性病變，隨累積劑量增加而加重，累積量達780～800 mg/m2時出現功能障礙達10% ～15%，但一般為可逆性，在停藥12～13周逐漸恢復。而5-Fu干擾DNA合成，二藥聯合應用具有互補作用。在體內和體外研究中，均可觀察到奧沙利鉑與5-Fu聯合應用的協同細胞毒作用。CF是一種還原型葉酸，可以穩定5-Fu與胸苷酸合成酶的結合，三者緊密結合形成三聯體，從而增強了5-Fu對DNA合成的抑制。FOLFOX4是根據5-Fu、亞葉酸鈣以及一種新的藥物奧沙利鉑研制出的一種復合抗癌藥物。研究表明FOLFOX4方案應用與結直腸癌及轉移性肝癌改善了患者的生活質量并提高了的生存期［10，11］。

本研究結果進一步證實了奧沙利鉑聯合5-Fu聯合治療方案治療原發性肝癌有較好療效。本研究中奧沙利鉑與5-Fu/亞葉酸聯合使用期間，可觀察到的最常見的不良反應為:腹瀉，惡心，嘔吐等胃腸道反應，中性粒細胞減少，血小板減少等骨髓抑制以及外周感覺神經病變等神經系統反應。總體上，這些不良反應在奧沙利鉑與5-Fu/亞葉酸聯合使用時比單獨使用5-Fu/亞葉酸時更常見、更嚴重。奧沙利鉑的劑量限制性不良反應是神經系統不良反應，主要表現在外周感覺神經病變，表現為肢體末端感覺障礙和(或)感覺異常，伴或不伴有痛性痙攣，通常遇冷會激發，在治療間歇期，癥狀通常會減輕，但隨著治療周期的增加，癥狀也會逐漸加重。

本組臨床實踐證明FOLFOX4方案治療原發性肝癌安全、簡便、療效明確、副作用少，提高了患者的生活質量，是治療肝癌的有效方案，值得臨床推廣。由于本研究樣本量少，觀察時間短，尚需長期、大規模、多中心臨床試驗進行驗證。

1 簡志祥.原發性肝癌治療的進展及展望.實用醫學雜志，2007，23:773-775.

2 楊健.FOLFOX4與FOLFIRI方案治療晚期結直腸癌近期療效觀察.中國普通外科雜志，2009，1:374-375.

3 任閩山，邵光軍.中晚期胃癌FOLFOX4方案新輔助化療效果觀察.山東醫藥，2009，49:80-81.

4 中國抗癌協會肝癌專業委員會.原發性肝癌的臨床診斷與分期標準.實用癌癥雜志，2001，16:627.

5 Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors.Journal of the National Cancer Institute，2000，92:205-216.

6 韓少良，邵永孚主編.癌癥化學治療的毒性反應及其處理.第1版.上海:復旦大學出版社，2001.116-121.

7 林萬隆.奧沙利鉑的藥理作用及臨床應用.中國腫瘤臨床，2000，27:872-874.

8 Al-Batran SE，Atmaca A，Hegewisch-Becker S，et al.Phase Ⅱ trial of biweekly infusional fluorouracil，folinic acid，and oxaliplatin in patients with advanced gastric cancer.J Clin Oncol，2004，22:658-663.

9 Macdonald JS，Smalley SR，Benedett J，et al.Chemoradio therapy after surgery compared with surgery alone for ad enocarcinoma of thestomach or gastroesophageal junction.the new England Journal of Medicine，2001，345:725-730.

10 黃秀茹.后LFOX4化療方案治療晚期結直腸癌不良反應觀察及護理.河北醫藥，2011，33:2536-2537.

11 張益軍，翁永強，邱繼剛.亞砷酸聯合FOLFOX方案化療在轉移性肝癌中的療效分析.中國普外基礎與臨床雜志，2010，17:348-351.