非典型抗精神病藥物所致體重增加的研究進展

戚惠娟，李明芳，曹新妹

(1.上海市閘北區精神衛生中心，上海 200436;2.上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心，上海 200030)

近15年來，新型非典型抗精神病藥物不斷問世，利培酮(fispefidone)、奧氮平(ohnzapine)、喹硫平(quetiapine)、齊拉西酮 (ziprasidone)、阿密 舒必利(amisulpiride)和阿立哌唑(aripiprazole)等已成為代表藥物［1］。非典型抗精神病藥物具有作用譜廣、錐體外系不良反應小和安全性好等優點，但近年來非典型抗精神病藥物致體重增加的不良反應也日益受到人們關注［2］。其對代謝的影響也越來越突出，包括體質量增加、血糖升高、血脂代謝異常和催乳素水平升高等，且會降低患者的自我認同以及其對治療的依從性［2-3］。

1 非典型抗精神病藥物致體重增加的概況

1.1 發生率 在抗精神病藥物治療過程中，體重增加是一種嚴重的醫源性健康問題。過度的體重增加可能導致其他不良反應，如2型糖尿病、高血脂和心血管疾病［4］。非典型抗精神病藥物均會引起不同程度的體重增加，氯氮平和奧氮平對體重影響最大，利培酮、喹硫平和阿立哌唑影響中度且沒有劑量依賴性，而齊拉西酮對體重的影響最小［5］。劉曉鵬等［6］對2000年 1月—2001年12月住院并分別接受新型抗精神病藥物治療的男性精神分裂癥患者40例，隨機分為氯氮平治療組和利培酮或喹硫平治療組各20例進行調查，研究顯示，氯氮平對患者體重影響較大;利培酮或喹硫平增加體重不良反應較輕。田紅等［7］也指出，氯氮平對體重的影響比利培酮、喹硫平大。

1.2 與基線體質指數(BBMI)與用藥時間、藥物劑量、療效的關系［2］BBMI=基線體重/身高2，正常值為18.5～24.9kg/m。BBMI低的患者接受非典型抗精神病藥物治療后體重增幅顯著大于BBMI正常或較高者，BBMI是對體重增加具有預測作用的重要指標［8］。田紅等［7］對2006年12月—2007年12月在住院的首發精神分裂者患者42例服用非典型抗精神病藥物按治療前、治療2周、4周、6周和8周進行調查研究，分析顯示，服藥6周后體重增加者24例，占40%。劉曉鵬等［6］報道，患者服藥6周后，體重異常增加者17例，占42.5%。程俊等［9］報道，在治療4～6周體重增加最為顯著，氯氮平和奧氮平引起體重增加的程度最大，而阿立哌唑、利培酮增加體重作用較輕。

2 非典型抗精神病藥物致體重增加的下丘腦調節機制

2.1 對神經內分泌影響

2.1.1 瘦素 瘦素是肥胖基因(obese gene，OB基因)的編碼產物，是由脂肪細胞合成并分泌的蛋白質。瘦素具備激素的許多共同特征:由分泌器官(脂肪組織)分泌入血，前體帶信號肽，作用于下丘腦，瘦素受體在下丘腦的ARC、PVN、VMN、LHA等核團表達，參與構成下丘腦ARN，形成下丘腦—脂肪組織軸及相應的反饋調節機制［10］。高瘦素血癥可以改變外周胰島素敏感性，因而認為肥胖與胰島素抵抗有關［12］。張向榮等［11］報道，在奧氮平治療中，患者除了體重增加外，血胰島素和瘦素含量均增高。

2.1.2 催乳素 催乳素是垂體前葉分泌的多肽類激素，由198個氨基酸組成，分子量大約是22 000，它的化學結構與生長激素非常相似［13］。藥源性高催乳素血癥引起的胰島素敏感性的改變，性腺、腎上腺類固醇激素分泌失衡以及食欲增加可能是大部分抗精神病藥致肥胖的普遍途徑［14］。

2.2 對神經遞質受體的影響

2.2.1 5-羥色胺受體 抗精神病藥引起的體重增加的機制，研究認為，抗精神病藥不同程度地對各種神經遞質有阻滯作用，而增加食欲［15］。對邊緣系統D受體的阻斷是公認的抗精神病作用的藥理學基礎，但非典型抗精神病藥的藥理作用不同的是，除阿密舒必利和阿立哌唑外，都僅對D受體產生較弱的親和力，并更顯著地與5-羥色胺和去甲腎上腺素(NE)受體產生較強的親和力［3］。

3 非典型抗精神病藥物致體重增加的不良反應

3.1 血糖升高/糖尿病 Neweomer等［16］研究表明，對48例服用氯氮平、奧氮平、利培酮或傳統抗精神病藥物者，以及31例未經治療者血糖監測顯示，相對服傳統抗精神病藥或未經治療者，奧氮平在任何時間對葡萄糖耐量均有明顯影響，氯氮平在飯后75 min血糖明顯高，利培酮則沒有明顯差異。黃鑫等［17］報道，對259例首次發病的精神分裂癥患者，單一服用利培酮、喹硫平或奧蘭扎平的某一種，治療8周后，259例患者中有30例存在明顯高血糖，利培酮組17例，喹硫平組7例，奧蘭扎平組6例。

3.2 血脂升高/高血脂 非典型抗精神病藥物對脂質代謝的影響研究中，升高總膽固醇的程度由強到弱依次為氯氮平＞奧氮平＞喹硫平＞利培酮。對高密度脂蛋白水平都有降低作用，降低程度由強到弱依次為氯氮平＞奧氮平＞利培酮 ＞喹硫平［4］。陶世武等［18］報道，將260例精神分裂癥患者隨機分成4組，測定單藥治療前后8周空腹血脂4項(總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白)和體重及腹圍。研究顯示，與治療前相比，治療第8周末患者的體重、腰圍和血脂4項均明顯增高;不同抗精神病藥對體重、腰圍、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的影響程度不同，對體重和腰圍的影響以喹硫平最強，以阿立哌唑最弱;對總膽固醇和甘油三酯的影響以齊拉西酮最強，以阿立哌唑最弱，對高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的影響以阿立哌唑最強，以利培酮最弱。陸愛益［19］報道，對66例精神分裂癥患者服用阿立哌唑和氯氮平對照研究，比較阿立哌唑與氯氮平對體質量及血脂的影響，結果顯示，服用阿立哌唑治療的精神分裂癥患者體質量增加不明顯，且不隨治療時間延長而繼續增加，對血脂的影響較小。

3.3 高血壓 高血壓是心血管病的高危因素。血管壁壓力的增大對內膜造成損傷，并促使脂質在內膜中沉著，形成動脈粥樣硬化斑。高血壓促使動脈粥樣硬化，而硬化后的動脈又使血壓更高，進一步加重心臟的負荷與損傷，使冠心病的發病率和病死率大為增高［20］。

4 護理進展

4.1 使用前評估 預先判斷具有體重增加風險的個體，對患者進行風險篩選的指標包括年齡、體力活動水平、性別、精神病學診斷、禁食后血糖和類脂水平等［9］。對低BBMI、高空腹血糖、高甘油三酯、低高密度脂蛋白血癥及高血壓患者，在選用藥物時需盡量選擇對體重增加影響小的非典型抗精神病藥物，如阿立哌唑、齊哌西酮［2］。

4.2 飲食干預 控制熱量的攝入，每天飲食控制在5 016～7 524 kJ以內，給予低脂、低糖和高纖維食物。因高纖維食物能增加飽脹感，從而降低能量攝入;低脂類飲食體積小，能減輕飯后嗜睡感，改善依從性［2］。每日進餐時有專人負責，讓患者集中就餐，餐前要求患者先喝湯再進主食，控制食量，減少零食，晚8點以后禁止飲食。對家屬探視時所帶的食物要統一進行嚴格管理，每日定時限量發放，防止偷食、藏食現象發生［21］。

4.3 藥物干預 研究表明，5-羥色胺系統在下丘腦水平參與了攝食行為的調控，氟伏沙明、氟西汀是5-羥色胺再攝取抑制劑，它們對短期的體重增加控制效果較好，而長期效果欠佳［2］。藥物干預對降低體重有一定的療效，但缺乏嚴密系統的研究，同時藥物對血糖、血脂等代謝也有嚴重影響，國外研究顯示，藥物減肥效果最差［25］。因此一般臨床較少使用。

4.4 運動干預 運動可以消耗體內多余的能量，促進脂肪的分解，從而減輕體重，在疾病恢復期指導、促進患者進行有氧運動［21］。應與飲食治療同時配合并長期堅持，否則體重不易下降或下降后又會上升［22］。最可行的方法是每天快走45 min，每周至少走5 d，可維持體重［23］。目前大多數醫院是每日督促患者餐后在病室走廊活動半小時，或每日參加康復室有氧運動半小時。

4.5 行為治療 由精神科醫師、營養醫師和護士組成指導小組，并取得患者家庭的配合，指導患者制訂計劃，改變進食行為，并定期檢查執行計劃的效果。除計劃吃什么，吃多少外，還應注意進食方式和環境［22］。盡管行為療法有效，但較多患者難以堅持，需家屬和醫護人員進行有效的監督［2］。有些醫院在此基礎上采用激勵機制，每個月對患者進行評估，對依從性好的進行及時表揚和獎勵，效果較好。

4.6 日常生活技能訓練 訓練患者日常生活的規律性和主動性，如定時起床、洗漱、積極整理床單等，保持室內衛生，主動接受各種行為矯正，積極參加娛樂活動。每日進行檢查，并定時評比，采取干預的辦法以促進生活技能的掌握，從而增加其活動量［22］，減少多吃少動的現象。

4.7 心理護理 多與患者進行有效溝通，建立良好的護患關系，共同制訂控制體重增加的計劃［23］。護士應針對患者服藥后擔心肥胖的心理，做好解釋和疏導工作，消除患者的思想顧慮，每月1次向家屬介紹飲食與疾病的相關知識，爭取家屬的配合，每周對患者進行心理護理1次，與患者一起分析交流肥胖與疾病以及治療的相互關系，也可以用其他康復患者的具體事例向患者說明體重增加會進入一個平穩期，當病情穩定適量減藥或停藥后體重還可以回復原來，從而提高患者對治療的依從性，配合醫師接受治療，爭取疾病早日康復［22］。

4.8 健康教育 根據不同患者對體重增加與健康關系的認知度不同，進行針對性的健康宣教，可采用小組討論、角色扮演及辯論等方式改變患者的態度［24］。在患者出院和復診時，定期向患者及其家屬進行健康教育，講解肥胖是導致許多軀體疾病(如高血壓、心臟病和糖尿病等)的危險因素，節制飲食和加強運動是預防體重增加的有效措施［23］。指導患者保持良好的生活及行為習慣，切不可隨意增藥、減藥或停藥，保持良好的心理狀態，參加力所能及的勞動，繼續控制飲食及體重［21］。

5 小結

非典型抗精神病藥物所致體重增加的問題已受到人們的廣泛關注，但由于其發生機制比較復雜，因此在臨床護理工作中應采用綜合干預措施，盡可能地預防和避免藥源性肥胖的發生，從而提高患者的自我認同及其對治療的依從性。

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