對于醫療器械質量管理體系考核現場檢查抽樣問題的研究

北京市藥品監督管理局醫療器械技術審評中心（100061）鞏玉香 薛玲 王輝

北京國醫械華光認證有限公司（100011）蓋鳳英

根據醫療器械注冊相關法規要求，醫療器械生產企業應建立并運行質量管理體系。第二類、第三類醫療器械注冊時，應提交有效的醫療器械質量管理體系證明文件。目前，按照適用的依據不同，醫療器械質量管理體系考核工作涉及體外診斷試劑產品、無菌和植入性醫療器械產品以及其他有源類、無源類普通醫療器械產品。體系考核現場檢查工作內容涉及企業基礎設施、硬件資源、產品生產過程控制、企業管理體系與記錄等方面。

而各醫療器械生產企業在規模、產品類別、機構設置、人員數量、廠房布局、管理模式等千差萬別。這些因素使得質量管理體系現場考核工作具有復雜性和多樣性的特點。通常，檢查員按照相應法規對條款進行判定時，無法考核該條款涉及的企業所有相關情況，而只能通過與企業溝通交流、現場觀察、考核相關文件及記錄等方式抽取適當的樣本[1]。因此，抽樣的合理性對現場審核的正確性、充分性和有效性起著重要作用，直接影響對企業質量管理體系評價及審查結論的客觀性、準確性。

為了促進醫療器械質量管理體系考核工作的科學性和規范性，保障現場檢查工作的客觀性和公正性，我們在對美國FDA[2][3]以及第三方認證機構調研的基礎上，與北京國醫械華光認證有限公司的審核員的支持下，結合現有醫療器械質量管理體系考核工作的實際情況，給出了關于現場檢查時抽樣問題的一些建議。

本文簡單介紹了抽樣基本要求、常用方法、抽取數量等基礎知識，并結合實際工作給出了抽樣建議。但是，鑒于現場考核情況的復雜性和多樣性，本文未給出統一的抽樣方案。在現場檢查時，檢查人員應根據不同的產品特性和企業質量管理體系運行實際情況，確定抽樣方案。

1 抽樣基礎

抽樣是在被評價的總體中抽取一部分個體，以所抽取的個體對總體作估計和判斷的一種方法。

1.1 抽樣的基本要求 ①總體明確。針對審核的項目或標準條款要求，應明確企業所制定的相應制度或要求以及相關記錄等情況。②樣本有效。抽樣應符合審核目的要求，所抽樣本應是審核范圍內的有效樣本。③方法適用。針對現場考核的具體情況，檢查人員可以采用適當的抽樣方法選取樣本。④數量適當。樣本數量應符合抽樣原理、均衡并有代表性。⑤風險可接受。檢查員在考慮抽樣方案時，應考慮抽樣風險是否降低到可接受的水平。抽樣風險越低，抽取的樣本量越大。

1.2 抽樣方法 常用的抽樣方法包括簡單隨機抽樣、系統抽樣、分層抽樣、整群抽樣、多階段抽樣等。

1.2.1 簡單隨機抽樣 樣本相對容量不大，各個體基本相同時，對總體不進行任何處理，從總體中任意抽取n個樣本對總體進行評價的方法。總體中各個體被抽中的概率相等。

1.2.2 系統抽樣 系統抽樣也稱等距抽樣或機械抽樣。在總體中個體數量較多時，將總體分為較為均衡的幾個部分，按預定間隔從每個部分中抽取一個樣本。

1.2.3 分層抽樣 當組成總體的幾個部分有明顯的差異時，常將總體分成幾個部分/層，然后按照各個部分/層所占的比例進行抽樣。

1.2.4 整群抽樣 整群抽樣是指將整體中各單位歸并成若干個互不交叉、互不重復的多個群，然后隨機抽選一部分群，再以群為抽樣單元，按某種概率抽樣技術，對抽中的群中的個體進行抽樣。

1.2.5 多級抽樣 也稱多階段抽樣，在抽取樣本時，分為兩個或兩個以上的階段從總體中抽取樣本。其具體過程為：第一階段，將總體分為若干個一級抽樣單位，從中抽選若干個一級單位入樣；第二階段，將入樣的每個一級單位分成若干個二級抽樣單位，從入樣的每個一級單位中各抽選若干個二級單位入樣，以此類推，直到獲得最終樣本。

1.3 抽樣數量 目前，對于現場審核時應抽取樣本的數量尚無明確規定。檢查員可根據產品的情況和風險、企業質量管理體系的運行情況、涉及樣本的總體情況、審核時間及相關情況確定適當的抽樣數量。目前，如果抽取的樣本為系統性不合格，且具有代表性，則一個樣本即可判斷該條款不合格。

2 抽樣的基本原則

進行現場審查時，檢查員可以根據企業及申報產品的具體情況采用適當的抽樣方式。為保障現場檢查工作的客觀性、公正性和一致性，給出了抽樣的基本原則，以期為檢查員指定抽樣方案提供幫助。

2.1 抽取有代表性的產品 同時考核多個醫療器械產品時，可綜合產品性能結構、生產工藝、產品的風險和產量等方面的情況，抽取有代表性的產品以及風險高和產量大的產品。

2.1.1 同時考核普通醫療器械產品時，應抽取典型產品重點考核。

2.1.2 同時考核多個體外診斷試劑產品時，抽取的產品應覆蓋不同工藝、劑型。

2.1.3 同時考核無菌醫療器械產品或植入類醫療器械產品時，應抽取其中的典型產品且覆蓋無菌和植入性兩種醫療器械。同時，應優先考慮生產量較大或者風險較高的一個或多個產品。

2.2 應考慮追溯因素 考核產品的設計控制、采購控制、過程控制、產品檢驗和試驗控制方面時，可以抽取圍繞代表性產品某一序列號（或批號）展開。判斷產品質量相關記錄是否可實現追溯，考核相關質量記錄的可追溯性和真實性。

2.3 應覆蓋所有生產地址 申請考核產品涉及一個以上生產地址的，應明確各生產地址間關系以及各個地址的具體功能。抽樣樣本應覆蓋所有生產及檢驗地址。

2.4 應考慮樣本的時間跨度 現場考核時，特別是產品重新注冊申報質量體系考核的，應考慮時間的跨度，避免抽取的樣本集中在同一時間段，以考核企業質量體系運行的穩定性和連續性。

3 現場檢查抽樣要點

我們不能針對所有檢查條款給出具體的抽樣方案。但是，為了增加可操作性，我們結合通用標準YY/T0287-2003中在審查過程中應重點關注的部分條款，給出了一些抽樣的建議，希望能對現場檢查的抽

樣工作有所幫助。

3.1 文件控制 查看受控文件清單，檢查文件控制的范圍是否包括了管理性文件，技術性文件及外來文件。對于管理性文件，可隨機抽查2-3份程序文件和三級文件，也可側重抽查更改和換版的文件。對于技術性文件，可選擇其有代表性的產品的技術文件，也可側重抽查新產品和產生設計更改產品的技術文件。對于外來文件，可結合產品特點和檢查員的專業知識，側重抽查該類產品的相關的和最新發布的法律法規和技術標準，并隨機抽查其企業標準中的引用標準。對于此條款的審核可貫穿于整個審核過程中。

3.2 人力資源 結合產品特點和生產工藝，可側重抽查以下人員的任命、崗位職責、培訓、考核等情況：①生產、檢驗等質量相關部門的負責人；②關鍵工序、特殊過程的生產人員；③檢驗人員；④同時考慮人員的變動和任職時間，側重抽查新入職人員。

3.3 基礎設施 本部分檢查的抽樣應考慮以下方面：①潔凈室相關設施，如空調機組、制水、制氣設備；②關鍵工藝和特殊工序涉及的設備設施，如數控機床、滅菌設備、封口設備、凍干設備；③所抽取的批記錄的生產日期。

3.4 工作環境 沒有潔凈環境要求的產品，可結合環境的控制點予以抽查。有潔凈環境要求的產品，若連續生產，可按照時間間隔抽查每個環境監測記錄（應包括各個監測項目）；若非連續生產，可重點抽查其生產量較大時間段的環境監測記錄。對于有特殊要求的，還應結合具體情況予以側重抽查。

3.5 設計開發/產品技術文檔 對于首次注冊產品，應重點關注其設計開發情況，如有多個產品，可選擇典型產品予以抽查，也可結合產品風險，抽查高風險產品。對于重新注冊產品，應重點關注設計開發的更改情況，抽查有設計更改的產品。

3.6 采購過程 應了解對于采購產品按照重要程度不同進行分級管理以及相應的供方

管理的辦法。抽取樣本時，應結合產品的情況同時考慮以下方面：①不同的級別，如重要原材料，一般原材料等；②不同的供方管理方法，如外購、分裝供方等；③供方更改的情況；④屬于醫療器械管理的產品。

3.7 生產和服務提供 應了解產品的生產流程、關鍵工序、特殊過程，獲取相關工藝文件、作業指導書。檢查員在抽取樣本時，應考慮以下方面：①不同的生產工藝；②關鍵工序和特殊過程（規程、設備）。本條款的檢查還應注意現場檢查和文件檢查相結合。

3.8 過程確認 應重點關注特殊過程，且不應抽樣考核。

3.9 監視測量設備 查看監視測量設備清單；對于進貨檢驗和過程檢驗所用的設備器具，隨機抽取3-5份予以檢查；對于企業具備所有出廠檢測所用的設備，不得抽樣。

3.10 過程的監視和測量 審查員應結合產品的風險和產量等情況予以抽樣。對于進貨檢驗，應結合采購過程予以抽樣。對于過程檢驗，應考慮產品關鍵工藝和特殊工序的檢驗。對于出廠檢驗，應覆蓋產品的全部出廠檢驗項目。本條款的檢查還應注意現場檢查和文件檢查相結合。適用時，同時考核制水、制氣等過程的監測項目。