防止細菌對抗菌藥物耐藥的干預策略

張劭夫

控制感染性疾病因細菌耐藥越來越成為臨床難題。臨床常常面對多耐藥甚至泛耐藥細菌的感染束手無策、一籌莫展。導致這種嚴重細菌耐藥狀況的根本原因是濫用抗菌藥物。我國2000年抗菌藥物用藥比例占藥品總比例達43%[1]。據估計，1/2以上患者住院期間接受抗菌藥物治療，所有接受抗菌藥物治療的患者中約50%或藥物種類、或藥物劑量、或治療時間不合理。按照WHO推薦的藥物應用日處方協定量計算（defined daily doses，DDD）我國121家醫院2007年為76DDD/100人·d（平均每天100例住院患者消耗76份抗菌藥）。而歐洲15個國家2002年即達到21DDD/100人·d。作為發展中國家的土耳其15家醫院，2003年為56.64DDD/100人·d。有資料顯示，我國有些地區不合理應用抗菌藥物的比率甚至高達90%[2]。衛生部監測網顯示，2006年度Ⅰ類手術切口的抗菌藥物的使用率達96.9%。越來越多研究表明，濫用抗菌藥物的后果將是災難性的。防止細菌對抗菌藥物耐藥已經刻不容緩。不合理應用抗菌藥物已到了非整頓不可的時候了。以下幾個方面是防止細菌耐藥的關鍵環節。

1 依據藥效學和藥動學（PK/PD）應用抗菌藥物

所有臨床科室的醫師，都應該了解抗菌藥物的PK/PD特性，并以其將抗感染藥物分為兩大類：第一類為濃度依賴性殺菌劑，如喹諾酮類與氨基甙類抗菌藥物。第二類為非濃度依賴性，或稱時間依賴性抗菌藥物。此類抗菌藥物主要為β內酰胺抗菌藥物。

對濃度依賴性藥物而言，藥物峰濃度越高療效越好。最好的預計參數為峰濃度/MIC或AUC/MIC。隨著峰濃度/MIC增高其有效率亦增加。峰濃度/MIC比率達8～10 h，有效率可達90%。以上資料表明，就氨基甙類抗菌藥物而言，至少峰濃度高于MIC10～12倍以上才能取得理想的抗菌療效。氟喹諾酮類抗菌藥物在動物模型中亦呈現出類似結果。許多研究檢測了稱為抑制曲線下面積（AUIC）的AUC與MIC比率，感染患者AUIC增高與臨床和微生物學治愈明顯相關。能夠保證療效的AUIC比率約為MIC的125倍。若低于此值微生物學治愈率不足30%，若高于此值微生物學治愈率高于80%。

非濃度依賴性抗菌藥物，與臨床療效有關的關鍵參數為感染部位藥物水平超過MIC的持續時間（T>MIC）。通常其在MIC之上的時間>40%，最好>50%時，細菌學治愈率較高。業已證明β內酰胺類抗菌藥物的療效亦與AUIC有關，這是因為AUIC增加可導致MIC以上時間增加。因此，AUIC可作為評價濃度依賴性或非濃度依賴性抗菌藥物療效的共用藥效學參數。然而，β內酰胺類抗菌藥物的濃度在MIC以上時間較之AUIC更能反映β內酰胺類抗菌藥物的抗菌活性。臨床上，增加T>MIC時間主要有兩種方法，一是縮短用藥間隔、增加用藥頻率，二是一定程度的增加用藥劑量。

了解了以上抗菌藥物藥效學的有關知識，可以此設計更為合理的抗菌藥物給藥方案，取得最佳療效，避免耐藥性的產生。對濃度依賴性抗菌藥物而言，大劑量每日1次給藥最好。對濃度非依賴性抗菌藥物，應將組織中抗菌藥物濃度超過病原菌MIC時間增至最大作為目標。常需每日多次給藥方可達此目的。

2 抗菌藥物應用限制或替換策略

一種抗菌藥物在臨床上有效應用時間的長短與其使用頻率成反比。由于抗菌藥物應用不當而產生的耐藥性的迅速增加使其臨床應用價值和壽命大大下降，臨床有效使用時間縮短。近年來，在確保療效的同時，通過改變抗菌藥物的應用種類或限制某些抗菌藥物的臨床應用來恢復細菌對抗菌藥物的敏感性對遏制細菌耐藥已顯示出良好的前景。第三代頭孢菌素的廣泛應用可誘導超廣譜β內酰胺酶(ESBL)導致細菌耐藥,目前已成為許多醫院感染性疾病治療的嚴重問題。據我國2009CHINET細菌耐藥監測網數據顯示，腸桿菌科的大腸埃希菌和肺炎克雷白桿菌的ESBL的產生率分別達到56%和41%[3]。Ballow等發現頭孢他啶的過多應用導致陰溝腸桿菌的耐藥性已從1988年的17%增加到1990年的46%。在以哌拉西林加氨基甙類抗菌藥物替代頭孢他啶后2年內頭孢他啶耐藥性降低25%，對青霉素類抗菌藥物的敏感性亦見恢復[4]。抗菌藥物限制策略的實施需由醫院藥學、臨床感染學和微生物學檢測專家組成的一個專業委員會進行[5]。Rice等觀察到將頭孢他啶的使用減少50%，同時增加哌拉西林/他唑巴坦的用量，可在不足1年的時間內將頭孢他啶的肺炎克雷白桿菌的耐藥性由28%降至10%。盡管哌拉西林/他唑巴坦的應用增加，但其耐藥率并未增加。提示與頭孢菌素相比，哌拉西林/他唑巴坦不易誘導耐藥。當哌拉西林與或不與氨基甙類抗菌藥物聯合應用以替代頭孢他啶時，可使革蘭陰性桿菌的耐藥緩解，從而改善患者預后[6]。我國青島401醫院也有抗菌藥物限制的經驗并取得良好效果。在對頭孢他啶實施3個月的限制使用后，銅綠假單胞菌對其復敏率超過16%。

3 進行抗菌藥物應用教育

改變抗菌藥物應用種類的方法除包括對抗菌藥物處方進行限制外，還應實施抗菌藥物教育[7]。抗菌藥物限制策略能夠限制廣譜和昂貴抗菌藥物的應用但也可能導致已認可使用的抗菌藥物應用過量。另外，倡議的抗菌藥物應用步驟可能只是紙上談兵（paperwork），得不到臨床醫師的合作，因而常并不能改善治療結果。另外，專家委員會的強制性要求也容易造成醫務人員之間產生矛盾。所以，抗菌藥物教育是抗菌藥物限制策略順利實施的必要支撐。

為了能使醫師接受推薦的抗菌藥物，除強調衛生經濟學以外更應強調濫用抗菌藥物的嚴重結果。只有當開處方的醫師將其當作避免產生耐藥的一種措施而不是一種限制時，才容易被其主動接受，教育介入也才更為有效。有效方法是開展細菌耐藥監測并定期通報，及時向醫師提供本院細菌分布和耐藥監測的有關信息反饋和建議,由醫師根據這些信息以及衛生部2010年48號文件規定的細菌耐藥比率與分級限制要求選擇最終應該用什么抗菌藥物。同時教育醫師避免在利益驅使下應用抗菌藥物。以教育為基礎的抗菌藥物應用管理可在有感染控制專家和微生物專家參與抗菌藥物應用指導時使沖突減少。讓臨床醫師尤其是細菌耐藥最為嚴重的ICU中的工作人員參與抗菌藥物改革方案，可使其執行抗菌藥物管理方案的服從性增加。較之具體的研究某一細菌的耐藥機理而言，這種宏觀管理的作用似乎影響更大。

無論從臨床醫學還是公共衛生的角度，不應只限于對醫務工作者而且尤應對公眾實施抗菌藥物教育。就我國目前的情況來看，濫用抗菌藥物的一個不可忽視的原因是患者對細菌耐藥和抗菌藥物應用常識缺乏。患者常在無抗菌藥物指征的情況下要求應用抗菌藥物或甚至堅持具體應用某種抗菌藥物，因無法說服，而為避免“醫療糾紛”而不得已使用抗菌藥物的情況日益增多，基層醫院尤其如此。所以必須讓公眾知道細菌的耐藥現狀及其危害。公眾應成為抗菌藥物應用教育的對象，這對于保證合理應用抗菌藥物的依從性極為重要。采取以下措施有助于抗菌藥物的管理：①政府或有關學術團體應建立相應的教育機構網絡；②加強科普教育，宣傳抗菌藥物常識；③傳播媒介參與宣傳細菌耐藥的嚴重性及原因；④建立切實可行的旨在遏制無理要求濫用抗菌藥物的法規；⑤在確定非處方用藥時，充分考慮細菌對抗菌藥物的耐藥性問題,不應將其列為非處方藥。實際上這也是醫學模式改變的一個體現。如何遏制和減慢細菌耐藥性的產生已不僅是一個嚴重的醫療問題而且已成為一個嚴重的社會問題。

任何抗菌藥物耐藥管理方案的總體目標應該是：①改善抗菌藥物的應用；②降低抗菌藥物的耐藥性；③改善患者的預后；④減少抗菌藥物的費用。

4 加強細菌耐藥的監測

對于細菌分布和耐藥進行監測是以保證和提高細菌送檢率為前提的。由于細菌耐藥具有傳播傾向，所以一個醫院、一個地區甚至更大的范圍內細菌耐藥的趨勢常顯示出種類和程度的同質性。雖然可能具體到某一種細菌有出入，但細菌耐藥常呈現一個總的趨勢。因此，每個醫院應規律對本院的細菌耐藥性進行監測。要形成制度，要建立組織，不能流于形式。然后，進行每個醫院之間細菌耐藥情況的匯總分析，并將細菌耐藥的信息反饋給臨床，并以此為依據知道抗菌藥物的應用。細菌耐藥信息的反饋是指導臨床選擇抗菌藥物，防止耐藥的重要措施之一。美國CDC監測表明，不動桿菌耐藥率已從1995年的9%增加到2005年的40%，此對于經驗選擇抗菌藥具有重要意義。

5 制定和執行抗菌藥物應用指南和醫療專業行政干預措施

依據國外先進經驗，在一定范圍內，根據細菌耐藥監測資料，制定抗菌藥物應用指南對于合理應用抗菌藥物具有重要意義。目前我國已制定多種與抗菌藥物治療相關的指南和專家共識，以及由衛生部制定的《抗菌藥物臨床應用管理辦法》和《抗菌藥物臨床應用指導原則》等權威性很強的強制性和規范性很強的文件。此必將對我國抗菌藥物的合理應用產生積極影響。但應不斷依耐藥的變化，對指南進行調整。

6 不斷研制新的抗菌藥物和細菌耐藥酶抑制劑

自20世紀90年代以來，鑒于細菌耐藥率不斷增加，人類在研制新的敏感抗菌藥物上做出了巨大努力，一度給人“魔高一尺道高一丈”的感覺。這些措施包括：①通過改變抗菌藥物的結構對抗細菌耐藥酶水解：自90年代以來,新的抗生素不斷開發用于臨床，據不完全統計僅90年代新上市的β內酰胺類抗生素達12種之多，新開發的喹諾酮類抗菌藥已達50余種之多，這些抗菌藥多是應耐藥之運而生，細菌耐藥問題的嚴重由此可見一斑；②開發包含酶抑制劑如β內酰胺酶抑制劑（舒巴坦，克拉維酸，他唑巴坦）的復合制劑以對抗耐藥；③聯合用藥策略：如聯用抑制細菌產生β內酰胺酶的抗菌藥物和對β內酰胺酶敏感的抗菌藥物以解決β內酰胺酶的水解作用；④尋找作用于PBP以外途徑的治療MRSA的抗菌藥物，如利奈唑胺等。

事實上，由于不合理應用抗菌藥物極為廣泛，耐藥菌產生迅速，新的抗菌藥物研發的步伐已經遠遠趕不上耐藥菌產生的速度。抗菌藥物臨床應用壽命縮短，藥物開發商的利潤下降。因此，進入21世紀以來，國際大的制藥廠家抗菌藥物開發熱情下降，新的抗菌藥物明顯減少，此勢必增加對抗耐細菌藥菌的困難。

[1]張劭夫.臨床合理應用抗菌藥物述評[J].實用醫藥雜志，2007，26(1)：1.

[2]唐鏡波.目前抗菌藥臨床應用中的某些問題與對策[J].中華醫學雜志，1997，77(5)：323.

[3]汪 復，朱德妹，胡付品，等.2009年中國CHINET細菌耐藥性監測[J].中國抗感染化療雜志，2010，10(5)：325.

[4]Yates RR.New intervention strategies for reducing antibiotic resistance[J].Chest，1999，115（1）:24s-27s.

[5]Patterson JE.Antibiotic utilization：is there an effect on antimicrobial resistance?[J]Chest，2001，119（4）：426S-430S.

[6]Sun Hsin-Yun，Fujitani Shigeki.Quintiliani richard pneumonia due to pseudomonas aeruginosa Part II:Antimicrobial resistance，pharmacodynamic concepts，and antibiotic therapy[J].Chest，2011，139(5)：1172.

[7]蘇丹婷，張新衛，王 磊，等.浙江農村社區控制抗菌藥物濫用健康教育試點效果評價[J].中國農村衛生事業管理，2010，31（4）：296.