白細胞介素-13與骨髓增生異常綜合征

謝福源綜述,石小玉 審校

(1、南昌大學第一附屬醫院檢驗科,江西 南昌330006; 2、南昌大學基礎醫學院組胚教研室,江西 南昌 330006)

IL-13 是由活化T細胞分泌產生的一種細胞因子，是一種P600 蛋白，1993年在Keystone細胞因子會議上，正式被命名為Interleukin-13(IL-13)，近20年來，人們對它進行了大量研究，發現IL-13主要作為一種抗感染的細胞因子，它能抑制單核細胞釋放炎性細胞因子和化學因子，誘導B細胞增殖和分化，促進IgE 合成，在支氣管哮喘疾病、肺纖維化疾病的發病機制中發揮了關鍵作用。有研究發現，IL-13 還參與了造血調控，對原始造血前體細胞增殖和分化起一定作用，對巨核細胞生長有促進作用，本文就IL-13的生物學功能及其在骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)發病機制中的作用作一綜述。

1 IL-13 結構特點

人白細胞介素-13(hIL-13) 基因位于第5 號染色體(5q23.31)上，其長度為4.6 kb，含有4個外顯子、3個內含子和2個蛋氨酸起始密碼子，編碼132個氨基酸，是相對分子質量為12000的非糖基化蛋白質。IL-13與IL-3、IL-4、GM-CSF和IL-5在染色體基因定位、基因結構上有著相同或相近的特點[1]。

2 IL-13的多種生物學功能

2.1 對單核細胞的作用 IL-13 通過上調單核細胞MHCⅡ抗原CD13、CD23表達，下調CD64、CD32、CD14的表達，抑制單核細胞產生炎性細胞因子IL-1、IL-6、TNF，化學趨化因子IL-8、IL-10、IL-12、GM-CSF、G-CSF；也可以通過轉錄途徑，下調IFN、IL-12的轉錄水平，增強IL-1 受體拮抗劑IL-1ra 產生，抑制IL-1、IL-6、IL-8、IL-10等細胞因子產生，在抑制炎癥反應中起到重要作用[2]。

2.2 對B 淋巴細胞的作用 IL-13 能誘導B細胞增殖、分化、促進B細胞分泌抗體，有研究表明，在活化的CD4+T細胞克隆存在下，IL-13 能促進培養的B細胞分泌相當水平的IgM和IgG，IL-13也能誘導B細胞的分化、使B細胞表面表達CD23 及促進抗體的類別轉換，合成IgE，產生變態反應[3,4]。所以體內能產生較多特異或非特異IgE 物質的過敏體質的人常易患支氣管哮喘、過敏性鼻炎、濕疹、蕁麻疹等過敏性疾病[5]。

2.3 促進肺纖維化作用 成纖維細胞表面有IL-13受體表達，在肺纖維化發展過程中，IL-13 一方面通過刺激炎癥效應細胞，分泌致纖維化因子，促纖維化，另一方面直接作用于成纖維細胞而發揮致肺纖維化作用[6,7]。

2.4 IL-13 對造血系統的作用

2.4.1 對造血前體細胞增殖和分化的調節 IL-13直接參與調節原始造血前體細胞增殖和分化，Jacobsen等[8]報道了單用IL-13 直接作用于Lin-Sca-1+骨髓前體細胞，沒有克隆的形成，如果協同SCF作用，能誘導Lin-Sca-1+骨髓前體細胞的增殖。但IL-13 對SCF 誘導更成熟的Lin-Sca-1-前體細胞卻無協同作用，因此，SCF+IL-13 對Lin-Sca-1+前體細胞克隆形成率高于對Lin-Sca-1-前體細胞克隆形成率達20倍。此外，IL-13可協同增強GMCSF 誘導的Lin-Sca-1+前體細胞的克隆形成達3倍。并且，IL-4和IL-13 都可增強G-CSF 誘導的Lin-Sca-1+前體細胞克隆形成，而對于SCF-1和IL-3 誘導的增殖反應，IL-4和IL-13 都無明顯的協同作用。在SCF+G-CSF 聯合刺激Lin-Sca-1+前體細胞后，可產生達90%粒細胞，加入IL-13 后，可導致前體細胞全部分化為巨噬細胞。

2.4.2 對巨核細胞生長的促進作用 有文獻報道人重組白細胞介素-1 能刺激臍血巨核細胞、巨核細胞系-HEL、Dami細胞增殖[9-11]。而且，在IL-13與IL-6 或GM-CSF 合用的作用不如IL-13 單獨應用，這意味IL-13 增加MK 集落的作用是直接的。進一步研究發現IL-13 主要增加小集落的數量，因此認為IL-13 很可能促進晚期MK 祖細胞的增殖，增加血漿凝塊培養中的集落數，并且呈劑量依賴關系，但當IL-13 達到一定濃度時，細胞集落數未見增加。推測可能是IL-13 使細胞表面的受體處于飽和狀態或影響了具有調節特性的受體的作用[11]。許銘炎[12]等研究表明IL-13 促進HEL 巨核細胞的增殖是通過上調c-mpl mRNA的表達，使自分泌因子TPO與其受體c-mpl的結合量增加，從而引起細胞增殖。石小玉等[13]采用RT-PCR和Western blot 方法，在無血清培養條件下對HEL細胞株（紅白血病細胞系細胞) 檢測是否IL-13α1 受體表達，實驗結果表明HEL細胞表達IL-13α1 受體，結果還表明，IL-13 誘導c-fos表達，而c-fos 上調GPⅡb、vWF表達，起到促進HEL細胞分化的作用。

3 骨髓增生異常綜合征

3.1 骨髓增生異常綜合征的發病機制 骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組源于骨髓造血干/祖細胞的惡性克隆增殖性疾病，以外周血細胞減少和骨髓異常增生為特點，目前研究認為MDS的發病機制復雜，涉及凋亡、增殖、克隆擴張異常以及免疫低監視性[14]。

3.1.1 MDS的凋亡與增殖 由于MDS 疾病骨髓微環境出現細胞因子分泌紊亂，造成免疫失調，有些細胞因子分泌增多，造成前體細胞的異常增殖和異常凋亡。如正性調控因子IL-13、IL-15 增加，可使增殖增加，負性調控因子Fas(CD95)、TNF-α、白細胞介素6（IL-6)的增加，可使凋亡增加[15]。MDS 分為低危型和高危型，其中高危型MDS 包括MDSRAEB-I型和MDS-RAEB-II型，疾病由低危型向高危型轉化發展過程中，骨髓中原始前體細胞比例漸漸增高，有學者認為，疾病早期，過度凋亡占優勢，凋亡與增殖的比率增高，到MDS-RAEB 時，增殖占優勢，凋亡與增殖的比率降低[16,17]。

3.1.2 免疫低監視性 對于MDS 免疫系統的異常，目前有兩種截然不同的觀點。有學者認為MDS 免疫系統的異常是由于T細胞功能低下，認為MDS異常造血克隆不僅累及髓系，也累及淋巴細胞系，許多學者發現，隨著骨髓疾病由MDS-RA等低危型向MDS-RAEB 高危型轉化，骨髓中成熟淋巴細胞CD3表達逐步降低，MDS 患者T細胞數量減少，相應的骨髓增殖期細胞含成熟T 淋巴細胞較少，但早期T 淋巴細胞比例增高，T細胞成熟障礙；MDS 患者T細胞數量減少，但是和正常對照組比較，CD3+CD4+CD8-細胞(T 輔助細胞)和CD3+CD4-CD8+細胞(細胞毒性/抑制細胞)的百分率和絕對值以及CD4/CD8的比值與正常對照組相比無顯著差異，早期活化T細胞(CD3+CD69+細胞)和晚期活化T細胞(CD3+HLA-DR+細胞)的絕對值均顯著高于正常對照組，同時MDS 患者T細胞分泌淋巴因子的功能下降，如淋巴細胞膜IL-2 受體水平明顯低于正常對照組[18]。另一種觀點是MDS 免疫系統的異常是T細胞功能亢進，有學者檢測MDS 患者骨髓細胞凋亡水平時，發現MDS-RA、MDS-RAS 患者的凋亡水平明顯高于正常人，而MDS-RAEB 患者反而低于正常人，用抗淋巴/胸腺細胞球蛋白(ALG/ATG)、環孢菌素A(CsA)治療部分MDS 有效[19]。免疫監視功能低下，是導致MDS 骨髓異常單克隆造血原因之一。

3.2 IL-13 在骨髓增生異常綜合征的表達人們對IL-13 作為一種抗炎癥性細胞因子研究較多，而對其具有造血調控功能的研究較少，Kornblau等[20]檢測了急性髓系白血病（AML)、骨髓增生異常綜合征病人和正常人對照血漿中IL-13 水平，發現IL-13在AML和MDS 中表達水平低于正常對照；張亞峰[21]報道檢測出低危型MDS-RA 患者血清IL-13 水平高于正常對照。出現這兩種不同的結果，可能和兩者實驗研究的研究對象和實驗分組有關。

4 展望

石小玉、李文林[10-13]用重組人白細胞介素13對HEL(紅白血病)及Dami（巨核細胞白血病)細胞做了大量深入的研究，對其作用機理有了很明確的闡述。雖然MDS 被認為是前期白血病，但其與急性白血病的發病機制有較大差別，IL-13 在兩者的發生發展中可能也不同，隨著深入的研究，或許IL-13 或IL-13 受體可以作為輔助治療MDS 疾病的一種細胞因子。

[1]Mckenzie AN,Li X,Largaespada DA,et al.Structural comparsion and chromasomal localization of the human and mouse IL-13 genes [J].J Immunol,1993,150:5436-5444.

[2]de Waal Malefyt R,Figdor CG,Huijkens R,et al.Effects of IL-13 on phenotype,cytokine production and cytotoxic function of human monocyte.Comparison with IL-4 and modulation by IFN-r or IL-10[J].J Immunol,2000,158:6370-6381.

[3]de Vries JE.The role of IL-13 and its receptor in allergy and inflammation responses[J].J Allergy Clin Immunol,1998,102( 2):165-169.

[4]Heinzmann A,Mao XO,Akaiwa M,et al.Genetic variants of IL-13 signalling and human asthma and atopy [J].Hum Mol Genet,2000,9(4):549-559.

[5]Mitchell J,Dimov V,Townley RG,et al.IL-13 and IL-13 receptor as therapeutic targets for asthma and allergic disease [J].Curr Opin Investig Drugs,2010,11(5):527-534.

[6]Joshi BH,Hogaboam C,Dover P,et al.Role of interleukin-13 in cancer,pulmonary fibrosis,and other Th2-type disease [J].Vitam Horm,2006,74:479-504.

[7]Park SW,Ahn MH,Jang HK,et al.Interleukin -13 and its receptors in idiopathic interstitial pneumonia:clinical implications for lung function[J].J Korean Med Sci,2009 Aug;24(4):614-620.

[8]Jacobsen SE,Okkenhaug C,Veiby OP,et al.Interleukin 13:Novel role indirect regulation of proliferation and differentiation of primitive hematopoietic progenitor cells [J].J Exp Med,1994,180 (1):75-82.

[9]韓忠朝,陸 敏,奚曉東.白細胞介素13 刺激體外巨核細胞生成作用研究[J].中華血液學雜志,1996,17(3):128-131.

[10]石小玉,李文林,奚曉東,等.白細胞介素-13 對人紅白細胞白血病細胞株的作用[J].中國病理生理雜志,1997,13 (4):337-340.

[11]李文林,石小玉,熊麗霞,等.重組人白細胞介素-13 刺激Dami細胞增殖[J].中國病理生理雜志,1999,15(12):1113-1115.

[12]許銘炎,石小玉,李文林.白細胞介素-13 對巨核細胞系-HEL細胞原癌基因c-mpl表達的影響[J].中國病理生理雜志,2001,17(12):1193-1195.

[13]石小玉,于雪梅,李文林,等.白細胞介素13 對HEL細胞分化和轉錄因子c-fos表達的影響[J].中華血液學雜志,2008,27(8):538-542.

[14]邵宗鴻.骨髓增生異常綜合征的發病機制[J].中華血液學雜志,2004,25(11):701-702.

[15]Bogdanovic AD,Jankovic GM,Colovic MD,et al.Apoptosis in bone marrow of myelodysplastic syndrome patients [J].Blood,1996,87:3064.

[16]Nand S,Stock W,Stiff P,et al.A phase II trial of interleukin In myelodysplastic syndromes[J].British J Haemat,1998,101:205-207.

[17]Parker JE,Mufti GJ,Rasool F,et al The role of apoptosis,proliferation,and the Bcl-2 related protein in the myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia In secondary to MDS[J].Blood,2000,96(12):3932-3938.

[18]楊 雋,王 椿,謝匡成,等.骨髓增生異常綜合征淋巴細胞亞群及其激活狀態的分析[J].中國實驗血液學雜志,2006,14(4):708-713.

[19]Barrett AJ,Sloand EM.Immunosuppressive therapy for Myelodysplastic syndromes:Refining the indications [J].Curr Hematol Malig Rep,2008,3(1):23-28.

[20]Kornblau SM,McCue D,Singh N,et al.Recurrent expression signatures of cytokines and chemokines are present and are independently prognostic in acute myelogenous leukemia and myelodysplasia[J].Blood,2010,116(20):4251-4261.

[21]張亞峰.補腎解毒法治療骨髓增生異常綜合征RA型40例療效及對IL-13 影響的研究[D].黑龍江中醫藥大學,碩士學位論文,2007.