性早熟和性早熟危險因素研究進展

柯江維綜述，段 榮審校

(江西省兒童醫院，江西 南昌 330006)

性早熟是指在青春期以前，即與年齡不相應地過早出現第二性征并促進體格發育(身長、體重、骨齡)；女孩在8歲前，男孩在9歲前即出現性發育征象，或女孩在10 周歲以前出現月經可診斷為性早熟，主要表現有生長突增、生殖器官及性征的發育成熟等均比同年齡兒童明顯提前[1]。由于性激素提前分泌，性早熟兒童生長速度加快，身體發育和骨骼成熟，骨骺提前閉合，兒童期身材較同齡人高大，但成人后反較同齡人矮小，未治療的患者最終身高一般為150～155cm。近年來由于種種原因，性早熟的發病率有逐年增高的趨勢。據報道全球性早熟發病率約為0.2‰～1/萬[2]。復旦大學公共衛生學院兒童少年衛生學教研室與復旦大學附屬兒科醫院聯合進行的臨床流行病學調查顯示，目前上海地區兒童性早熟的患病率為10‰左右，僅次于肥胖癥，占小兒內分泌疾病的第2 位[3]。以女孩多見，女：男＝(4～5)：1[4]，已成為最常見的小兒內分泌疾病之一。根據性早熟的發病機制，性早熟可分為中樞性(又稱促性腺激素釋放激素依賴性、真性性早熟)、外周性(非促性腺激素釋放激素依賴性、假性)和部分性性早熟(不完全性性早熟)。性早熟病因中以特發性性早熟最為多見，80%～90% 女孩為此類，而男孩約為40%。特發性性早熟病因不明，目前研究顯示,可能是在環境激素、不良生活習慣、飲食、營養等危險因素的刺激下，下丘腦的神經內分泌調節功能異常，中樞神經的興奮性因素提前占優勢，使下丘腦內側核、弓狀核提早產生過多的GnRH，導致HPGA 提前啟動且功能亢進，性早熟的一系列改變是在神經內分泌系統介導，受促生長軸及促性腺軸的協同調控下發生。下面將性早熟的危險因素作一綜述。

1性早熟危險因素

1.1 環境因素

1.1.1 家庭環境 在兒童身體和心理發展過程中，家庭環境對其有著重要意義。(1)主觀環境和客觀環境家庭環境可分為主觀和客觀環境，不以人的意志為轉移的家庭環境為客觀環境,如家庭類型、家庭人數、家庭經濟、父母職業、文化程度、家庭居住面積等；人為塑造的家庭環境為主觀環境，如父母關系等。家庭結構[5]是指家庭中成員的角色分工。它包括家庭成員的構成及其相互作用、影響的狀態,以及由此形成的聯系模式。(2)家庭類型 從家庭成員的構成和數量，結合性早熟相關危險因素來看,家庭類型可以分為三類，即核心家庭(父母和未婚子女兩代人)、大家庭(一對已婚夫婦、其父母及子女)、再婚(有繼父家庭)。家庭結構與兒童的行為發育密切相關,有研究表明，單親家庭，尤其是缺乏父愛的家庭，比雙親家庭的女童更易發生性早熟、早戀、早孕。由于缺乏父親的監管，女孩更容易抑郁、自我厭惡、更容易發生沖動性行為，這個理論即為家庭環境決定論。兒童精神病的文獻也提示，社會壓力確實與青春期的過早出現有關。(3)家庭情感環境 據報道研究顯示[6]，家庭情感環境不良、父愛缺失、國際收養兒童中青春期時相較正常兒童提前。據Bogaert[7]研究發現，家庭中父母關系緊張、有繼父、家庭變故的女孩，更容易出現性早熟。歐洲幾個國家的調查發現，在中樞性性早熟或早發育的兒童中，從發展中國家收養的女童占有很大比例。在比利時[8]，特發性性早熟的發病率約為1/10000，而其中20～25%性早熟患兒為從發展中國家收養兒童。結合該國的其他統計數據，該國從發展中國家收養的兒童性早熟的發病率為0.8%～1.8%。(4)父母職業 在社會中，父母職業是其家庭在社會中地位高低、經濟狀況、生活質量的一個衡量標準。父母職業不同，影響著對其子女的生理及心理的照顧程度，進而影響到對子女的身心發展。有報道[9]父母職業與他們受教育的程度、經濟收入、居住件及對兒童的經濟投入密切相關,父母職業可能通過以上素共同影響兒童行為發育。目前尚無父母職業與性早熟相關的流行病學研究。(5)家庭人際關系家庭人際關系是指以婚姻或血緣關系為紐帶，家庭成員間的互動或聯系。對于青少年而言,對他們心理影響最大的是與自己聯系緊密的父母之間的關系,以及自身與父母之間的親子關系。和諧的家庭關系有利于子女的成長,家庭沖突則會成為孩子心理創傷的背景,還可能導致孩子在神經-心理上的某些病態，研究顯示[10，11]HPG軸的啟動與心理壓力有關，長期暴露于不良的家庭關系中，可能引起孩子心理壓力增大，導致神經內分泌系統異常，繼而引起性早熟。(6)家庭經濟情況與居住面積家庭經濟情況及居住面積是否與性早熟有關，目前尚無文獻報道。低月收入、居住面積小的家庭可能比普通家庭遭受更大的社會壓力，而這種壓力也可能影響兒童的神經內分泌系統。

1.1.2 生活環境 特發性性早熟病因不明，有研究認為[1，4]，兒童性早熟是物質生活水平提高后正常的發育現象。因為兒童的生活及營養質量的明顯提高，加速了生長發育，生長潛能得到極大的提高。據文獻統計分析[4]，現在的兒童青春期發育較上一輩普遍地提高了1～2年，因而性發育也提前。城鎮兒童第二性征出現比農村普遍提前，據研究顯示[12，13]，城鎮兒童比農村兒童更易發生真性性早熟，經濟發達地區較欠發達地區兒童更易出現性早熟。性早熟受生活環境因素影響，家庭附近有污染性工廠(如火力發電廠、造紙廠、鋼鐵廠等)，水源、土壤有激素污染，都可能使接觸暴露的兒童更易發生性早熟。如果兒童置身的環境周圍，每天都有社會媒體、電影、電視、影碟、報刊、雜志等大眾媒體宣傳性色內容過多，這可通過視覺系統和聽覺系統，刺激兒童神經、心理反射引起內分泌代謝增強，造成人體下丘腦-垂體-性腺軸變化啟動的提前，導致兒童性早熟[14]。

1.1.3 大氣環境 據Germaine[15]等研究發現，環境內分泌干擾物、體型和肥胖與性早熟有關。兩者可以相互作用，影響脂肪代謝，如有機錫化合物和鄰苯二甲酸二乙基己基在脂肪組織中作為過氧化物酶體增殖激活的受體激動劑。隨著中國工業化的發展，環境污染已成為大中小城市的普遍現象。近年來國內外大量文獻研究發現，洗滌劑、農藥及塑料工業向環境排放的物質及其分解產物在自然界產生一系列的環境類激素污染物(環境內分泌干擾物)。這些環境雌激素進入體內后,作用同天然雌激素,極微量就可以干擾體內正常分泌物質的合成、釋放、運轉、代謝和結合過程,現已證明的環境雌激素約有80余種,分為天然雌激素、植物性雌激素、動物雌激素和人工合成雌激素四大類[16]。與人類日常生活密切相關的食物如豆類、肉類尤其指飼料添加劑喂養的動物、快速催熟的蔬菜、水果,有機氯殺蟲劑污染的果蔬等,以及含有雌激素的日用品如消毒劑、洗滌劑中的烷基化苯酚類，制造塑料制品過程中使用的添加劑、增塑劑-鄰苯二甲酸酸類及雙酚A等。這些物質每天均大量的排放到環境中。此外，有機氯農藥雖然目前已很少使用，但是當時的大量施放，至今在土壤、水及植物中的殘留量仍然較高。這些污染物在自然界中其化學結構降解到一定程度后，均被發現具有雌激素樣的活性。它們在自然界的濃度雖低，但是相互間的聯合協同作用甚強。它們可以通過污染水源、食物或經皮膚吸收，作用于下丘腦-垂體-性腺軸，引起生殖器官、骨骼發育等異常，誘發性早熟[15，17-19]。

1.2 遺傳因素 青春期的啟動是由遺傳因素和環境因素共同控制，一般母親的初潮年齡與子女的初潮年齡相似，父母發育年齡偏晚則子女發育年齡較同齡兒童晚，調查發現患兒母親初潮較早的女童，易發生性早熟[20]。父母及兄弟姐妹中有性早熟病史者患病機率可能增高[21]，可能與他們有相同的遺傳基因和接觸共同的暴露刺激，少數是由于常染色體隱性遺傳病引起。對性早熟以及其他行為問題的女孩的回顧性研究發現[22]，她們的父親雄激素受體上Y 染色體短臂等位基因多呈重復多態性，這些父親常表現出性行為異常，于是假設這些基因遺傳給女兒，使她們也表現異常。ERα 基因Xba Ⅰ位點和ERβ 基因Rsa Ⅰ多態性與女孩性早熟有關[23]，突變基因增加了女孩性早熟的發病風險，Xx和RR 基因型最易患病。據國外研究顯示[24]，出生時低于正常體重的兒童，更易出現性早熟。

1.3 飲食因素 食物中雌激素活性物質也是性早熟危險因素之一，據文獻報道[12，13，20，25]，含有蜂王漿、花粉、雞胚、蠶蛹或動物初乳等食品中，均存在較多的性激素，可引起血液中性激素水平上升，導致假性性早熟。“洋快餐”、飲料、油炸食品、膨化食品、棒冰等含防腐劑、色素的食品等也可導致性早熟。含激素食物如人工飼養的甲魚、黃鱔、雞、洋快餐及反季節的水果、蔬菜由于存在激素催熟等因素，兒童服用后可導致性早熟。

1.4 不良的生活習慣因素 不良的生活習慣可能與性早熟的發生相關，如過度的強光刺激會抑制褪黑素分泌，對腺垂體促性腺激素的抑制減弱，誘發性早熟。隨著電視、互聯網、電影、報刊、雜志等媒體的廣泛普及，很多兒童從小就喜愛看電視、迷戀于上網，養成了這種不好的習慣，很早就可以從中見到一些超越其性心理年齡的行為畫面，如戀愛、擁抱、觸摸、接吻、床上動作等，會不自主地耳懦目染受到潛移默化的影響，思想普遍較其父輩開化早，這些兒童更容易出現性早熟[12，15，20，26]。

1.5 其他因素 經調查發現，有一部分是由于家長的粗心，兒童將避孕藥當做糖丸誤服導致乳房發育、陰道流血。國外有報道因涂抹了父親的含睪酮的藥膏，而引起性早熟的兒童[27]。隨著美白、祛斑等美容化妝品的出現，由于部分不合格的產品中可能含有雌激素類物質，兒童涂抹或接觸后也可能出現性早熟[28]。

2 研究意義

特發性性早熟病因不明，目前認為與飲食不當，環境激素增多，不良生活習慣等因素有關。目前國內外缺乏對性早熟危險因素的大規模流行樣本調查。由于性早熟將影響兒童自身發育，并可引發一系列心理以及社會經濟等問題，表現如下。

2.1 兒童自身發展及心理問題 青春期是兒童生理、心理及社會發展的敏感階段，精神和情緒的變化伴隨整個青春期。這個階段的兒童開始出現自我價值和自我懷疑，羞恥感和情感脆弱，使任何偏差都可能給患兒帶來巨大的焦慮，以及心理的異常[28]。性早熟由于發育年齡提前，發育時的基礎身高低于正常兒童，骨成熟加速，骨齡超越實際年齡，骨骺提前愈合而停止生長，可導致終身高低于正常兒童，成年矮身材可影響其參與正常的社會活動，如就業、擇偶等，易引致心理問題。性早熟兒童身體的早發育，與同齡正常兒童的“不一樣”，易導致他們更容易被同齡兒歧視和排斥，而智力和性心理尚未成熟，易出現焦慮、恐懼、煩躁等心理問題[29]，且人類生長過程各階段相對衡定，早熟將意味著早衰。

2.2 社會問題 盡管性早熟的兒童身體已經發育，但無與之相適應的社會支持和對兒童相應的教育，因此這部分患兒的心理成熟度與身體發育的不平衡比以往我們任何一代都要多[30]。由于比同齡兒童較早出現性征，如乳房過早發育、月經來潮，導致這些患兒比同齡兒童有更多的焦慮，以及對身體形態的關注，體重和飲食失調發展[31]。身體的發育引起對青春期早期的探索，可能會導致盲目的冒險行為，如吸煙、飲酒、和年長的成年男性交往、過早的性行為。真性性早熟兒童已具備成年人同等的生殖能力，但缺乏成熟的心理，無保護的性行為可能導致早孕，或性傳播疾病，給家庭帶來巨大的社會心理和精神壓力，這些兒童也更容易出現叛逆行為[32]。

2.3 加重家庭社會經濟負擔 對于確診為真性性早熟的兒童，絕大部分將采取促性腺激素釋放激素類似物 (gonadotropin releasing hormone analogues，GnRH)治療，該藥物價格昂貴，治療周期長，給家庭帶來沉重的經濟負擔。目前有報道長期促性腺激素釋放激素類似物可能與多囊卵巢綜合征有關，而該病對女性最大的影響是將導致不孕。而且，性早熟可能增加其在成年時期患乳腺癌的可能。由于性早熟的發病受多因素影響，尤其可能是不良因素長期的累積效應，因而難以尋找確切病因，進行有效的預防和治療,因此開展對性早熟流行特征和相關危險因素的研究，掌握性早熟的發生、發展規律及其影響因素,為實施早期干預,防止性早熟的發生，降低性早熟的危害提供科學依據就顯得尤為重要。

3 問題和展望

性早熟的病因很多，目前確定的危險因素不多，在國內尚無系統的對性早熟兒童的流行病學調查，多數調查的危險因素有限。性早熟的發生不僅僅與兒童自身、家庭有關，社會環境污染、食品污染也是其發生的高危因素。真性性早熟兒童需使用GnRHa 藥物治療，該藥物治療費用昂貴，且療程為兩年左右，這些都將增加患兒自身和家庭的壓力，導致一些社會問題的發生。

因此，性早熟需要社會和政府的共同關注。避免接觸危險因素是避免特發性性早熟發生的根本措施。如政府職能部門能將性早熟的治療列入城鎮、農村醫保項目，從根本上減輕性早熟家庭的經濟負擔，必將減輕患兒和家庭由于疾病帶來的心理壓力；家庭和學校通過對性早熟兒童進行適合其生理和心理特點的心理健康和生殖健康教育，以促進其身心健康發展。父母應主動和兒童交流，及時疏導其害羞、自卑、抑郁等情緒，建立對性發育的正確認識，避免性行為問題的發生。

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