胎膜早破的病因及其發病機制的研究進展

耿 炫，高玉民，劉菲菲

胎膜早破的病因及其發病機制的研究進展

耿 炫，高玉民，劉菲菲

胎膜早破；病因；發病機制；陰道微環境；基因多態性

胎膜早破 （premature rupture of membranes，PROM）是指在臨產前胎膜破裂，一方面容易導致孕產婦宮內感染、產褥感染、難產，增加羊水栓塞的概率，另一方面誘發宮內窘迫、臍帶脫垂、胎兒感染和早產等，是威脅母嬰健康的一種常見產科并發癥。盡管對于病因及其發病機制國內外研究較多，但其確切原因至今尚不清楚。病因不明阻礙了胎膜早破的預測及預防，而臨床上雖診斷容易，但尚無有效的治療方法，故胎膜早破的病因研究顯得極為重要。報道顯示胎膜早破的病因涉及機械力學、胎膜本身結構和感染等因素，但病因尚不完全明了，探討胎膜早破發生原因是目前國內外的研究熱點之一，而最終導致胎膜早破的發生，往往是由多種因素共同作用的結果。目前，國內外的研究方向已從單純的機械力學轉至對胎膜本身結構的改變和細菌、病毒及微生物感染等方面的研究。現就其研究進展作一綜述。

1 胎膜的正常結構

胎膜是由絨毛膜和羊膜兩部分組成。外層為絨毛膜，厚約0.04 mm，其細胞外基質含有Ⅲ型膠原，起維持絨毛膜彈性和張力的作用。絨毛膜在發育過程中缺乏營養逐漸退化萎縮成為平滑絨毛膜（chorion leave），至妊娠晚期與羊膜輕輕貼附，能與羊膜分開。胎膜內層為結實、堅韌而柔軟的羊膜，與覆蓋胎盤、臍帶的羊膜層相連，自內向外由單層無纖毛立方上皮細胞、基底膜、致密層、成纖維細胞層和海綿層5層構成。羊膜為無血管膜，能轉運溶質和水，以維持羊水的平衡，并能夠產生血管活性肽、生長因子和細胞因子等物質。羊膜表面的單層上皮細胞間以橋粒及相互交接的微絨毛相接，其下為主要由Ⅳ型和V型膠原構成的基底膜。羊膜ECM富含具有彈性的膠原纖維及能分泌膠原的成纖維細胞，因此羊膜在維持正常妊娠過程中胎膜的張力和彈性上起主要作用[1]。基底膜之下為細胞外基質，其主要成分為Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、成纖維細胞及網狀纖維。關于羊膜Ⅲ型膠原的檢測結果，單連峰等[2]的研究顯示胎膜早破組Ⅲ型膠原含量明顯減少。Ⅲ型膠原的減少可能使膜的彈性和張力下降，這是導致胎膜早破的原因之一。妊娠14周末，羊膜與絨毛膜的胚外中胚層相連封閉胚外體腔，羊膜腔占據整個空腔并隨妊娠進展逐漸增大。當受到外傷、感染、胎膜本身病變、羊膜腔內壓力升高、胎兒先露部高浮、營養因素（Vc、銅等缺乏導致胎膜發育不良）、宮頸內口松弛、妊娠后期性交、羊膜腔穿刺不當等因素影響時，胎膜就會發生破裂。

2 胎膜早破的病因及機制

2.1 胎膜本身的因素 有學者通過對早破胎膜病理形態和免疫組織化學的研究，發現其中的膠原纖維、彈性纖維和纖維母細胞存在發育不良、老化及數量減少的現象，從而使胎膜的抗張力和彈性變形能力下降，最終因為局部的壓力或其他誘因而自發破裂[3]。國外病理研究早已證實，胎膜早破的特征為胎膜中細胞外基質蛋白質低表達基質金屬蛋白酶（matrix metallo proteinases，MMPs）。MMPs是一種蛋白水解酶，幾乎能降解細胞外基質的所有成分，胎膜基底膜的主要組成成分是Ⅳ型膠原，基底膜完整性的破壞就是由于Ⅳ型膠原含量降低所致，而MMP-9可特異性降解胎膜中的Ⅳ型膠原，破壞基底膜的完整性。通過HE染色也發現，早破胎膜的結構發生了明顯改變，羊膜層和絨毛膜層分離現象較為多見，羊膜上皮細胞層的連續性中斷，細胞外基質各層排列紊亂并減少，羊膜層內的上皮細胞、基底膜連續性差，排列紊亂，膠原纖維及細胞外基質（ECM）呈無序狀態并存在數量上的減少。

2.2 感染 婦女妊娠后，由于孕激素的增加，抑制了細胞免疫，機體抵抗力下降，妊娠期體內高雌激素的影響，有利于陰道內細菌生長，陰道上皮細胞糖原積累增多，經乳酸桿菌分解產生乳酸增多，陰道內pH值為3.6～6.0，妊娠期陰道pH值顯著低于孕前期[4]。其酸性環境有利于適應病原體生存，也有利于減少細胞表面負電荷和去除覆蓋于陰道上皮角質細胞受體表面的糖基，有助于病原體的粘附，破壞了陰道內生態環境的平衡，易于感染[5]。自1950年Knox等[6]首次證實胎膜早破與宮內感染有關以來，國內外已有大量臨床研究表明，宮內感染可以發生在胎膜早破之前，并導致胎膜早破。但近年來，有許多資料表明，在眾多危險因素中，生殖道感染是胎膜早破最為主要的一個因素。生殖道感染（RTI）是最常見的婦科疾病，孕期因陰道環境的改變，乳酸桿菌明顯減少，而其它微生物大量增殖，導致RTI感染率高于一般非妊娠婦女[7]，尤其是以細菌性陰道炎及霉菌性陰道炎最常見，孕期的RTI是導致胎膜早破的主要危險因素。許薇等[8]的最新研究顯示妊娠期的RTI中，細菌性陰道病的感染率為19.98%，且能明顯增加胎膜早破的發生率。任艷芳等[9]研究也顯示RTI是胎膜早破的主要危險因素。正常孕婦陰道菌群包括乳酸桿菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、白色念珠菌、金黃色葡萄球菌、類白喉桿菌、沙眼衣原體、大腸桿菌等[10]。而在PROM孕婦陰道分泌物中，乳酸桿菌明顯下降，主要為表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌，特異菌群為α、β 溶血性鏈球菌。病原體既可經血行播散至子宮、胎盤，引起羊膜炎、絨毛膜羊膜炎，也可經宮頸口感染胎膜，破壞胎膜的完整性，從而使胎膜組織水腫、變脆而發生破裂。

此外，有資料證實β-族溶血性鏈球菌對絨毛膜的粘附及穿透力最強，會引起磷酯酶A2、前列腺素及細胞因子的釋放，使組織水腫、胎膜張力降低，造成胎膜早破[11]。支原體（UU）通過細胞毒性作用及誘導炎癥細胞毒性釋放等作用，參與組織損傷過程。若UU呈正常攜帶狀態時，免疫系統可維持抑制功能，但當UU達到一定數量時，則會破壞免疫平衡，使胎膜組織水腫，變脆易發生破裂，導致胎膜早破。在孕期生殖道的UU可以上行感染，通常在胎膜破裂之前引起蛻膜和絨毛膜的感染和炎癥反應。感染或炎癥過程中產生的細胞因子如IL-6、IL-8及腫瘤壞死因子（TNF.a）等分泌增加可誘導或激活MMPs從而降解細胞外基質[12]。IL-1β可誘導羊膜細胞產生PGE2而誘發強烈宮縮，從而易于發生胎膜早破。細菌還可激活白細胞過氧化酶，以加強細菌的蛋白水解酶，使胎膜的抗力減弱、膠原合成減少、膜的脆性增加[13]。

2.3 基因多態性 從基因多態性的方面探索胎膜早破的易感基因，國外研究報道比較多，而國內尚處于起步階段，僅有研究報道MMPs基因和TNF基因與胎膜早破的關聯，目前胎膜早破易感基因的探討是一個國內外研究的熱點。

有研究證實了在臨產前，基質含金屬蛋白酶的濃度在宮頸部羊膜高于宮體部的羊膜，提示了MMPs在胎膜早破的發生過程中可能起了作用[14]。Fortunato等[15]研究發現在胎膜早破時MMP-2基因表達比足月產和早產組高10倍，在胎膜早破時MMP-2、9，MTl-MMP（membranetype-1）mRNA表達增高，而TIMP-2表達下降，促凋亡基因p53、bax上調，促凋亡細胞因子IL-18亦增高。

胎膜基底膜的主要組成成分是Ⅳ型膠原，有研究顯示，胎膜破裂與胎膜組織中膠原被分解，使其彈性和物理強度下降有關[16]。基底膜完整性的破壞就是由于Ⅳ型膠原含量降低所致，而MMP-9可特異性降解胎膜中的Ⅳ型膠原，破壞基底膜的完整性。在婦女的體內，正常情況下就存在一定量的MMP-9，一般情況下MMP-9在體內受到嚴格的控制，當MMP-9/TIMP-1（金屬蛋白酶組織抑制劑-1）失衡，MMP-9的含量升高，活性增加，促使胎膜細胞外基質的過程降解，胎膜結構紊亂，從而使胎膜抵抗力、張力下降，最終導致胎膜早破[17]。

MMP-9是結構中含有鋅的蛋白水解酶，主要降解明膠、Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ型膠原等，是降解胎膜中細胞外基質（ECM）的主要酶類，以無活性的酶原形式分泌[18]。主要來源于中性粒細胞和巨噬細胞。感染或炎癥過程中產生的細胞因子如IL-6，IL-8，TNF-α等可誘導或激活MMP-9，從而降解細胞外基質。多個研究認為MMP-9在胎膜早破中起著重要作用，胎膜早破時，MMP-9基因被激活；在胎膜強度減弱部分的MMP-9的表達升高；胎膜早破的羊水中，MMP-9的活性形式也升高[19-21]。

此外，一項以125例胎膜早破為病例組與250例對照組對比研究123J發現，母親攜帶TNF-2基因型發生胎膜早破的危險性增加，OR為2.7（95%CI：1.7～4.5）[22]。當局部產生炎癥時，TNF-α水平升高可增加局部血管的通透性，促進IgG、補體和效應細胞進入感染部位而產生局部炎癥反應，造成局部組織損傷。Tashima等[23]的報道，TNF-α可能通過參與炎癥反應、誘導凋亡兩個途徑促使胎膜ECM降解，從而參與胎膜早破的發生[24]。由此推斷不僅炎性環境可刺激TNF-α的產生，非炎癥組織中也可能有TNF-α的高表達。雖具體機制目前尚不清楚，但無論何種原因引起TNF-α在組織中的高表達，TNF-α抑制膠原合成、促使膠原降解的機理不變。

2.4 營養缺乏 有報道，微量元素和維生素等營養素的缺乏會影響到胎膜的抗張強度。Zn參與核酸、蛋白質代謝及纖維細胞增殖和膠原纖維合成，缺Zn或含量不足導致膠原纖維合成困難，使胎膜變薄變脆而易于發生破裂[25]。膠原的彈性強度由賴氨酸氧化酶催化系列反應形成纖維的多聯結構才穩固，Cu參與此酶活性中心構成，Cu缺乏會使羊膜變薄，彈韌性下降，水溶性抗氧化劑維生素C參與脯氨酸羥化作用及膠原三螺旋結構的形成；脂溶性抗氧化劑維生素E能抑制巨噬細胞、中性粒細胞產生活性氧和過氧化物對胎膜的損害，妊娠期微量元素缺乏和維生素C、維生素E低攝入是胎膜早破的危險因素[26]。此外孕婦血硒、胎盤硒水平降低，谷光甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性降低，體內對抗自由基的抗氧化防御功能減退，使體內有害物質自由基迅速增多，導致孕婦體內氧化與抗氧化系統平衡失調。由于血硒及胎盤硒缺乏，異常的脂質過氧化作用損傷細胞生物膜，造成胎膜結構不完整，致使胎膜厚薄不均，其擴張性及彈性形成能力下降，再加上晚期孕婦胎動及不規則宮縮引起宮內壓力不均，最終導致了胎膜早破的發生。

2.5 其它因素 正常情況下妊娠中晚期宮頸口處于關閉狀態，對于胎膜完整性起保護作用。但多次人工流產、中期引產后可能會使宮頸口括約肌作用喪失，致使內口松弛，隨著妊娠的發展，宮腔內壓力增大，胎膜進入已擴張的內口，使胎膜暴露于陰道，加上有感染存在，極易發生胎膜早破[27]。胎先露高浮一般見于頭盆不稱、胎位異常，胎先露部不能銜接，胎膜受壓不均，導致破裂；宮內壓升高常見于多胎妊娠及羊水過多；宮頸機能不全是由先天性或創傷使宮頸內口松弛，前羊水囊楔入，受壓不均及胎膜發育不良，致使胎膜早破。此外，胎膜早破還與宮頸松弛癥、重體力勞動、過度使用腹壓這些機械性因素有關。

總之，胎膜早破的發病機制復雜，確切機理尚不明確，這給胎膜早破的治療帶來一定的困難。確切的發病機制是指導預防治療的關鍵，因而有必要對PROM發生進行預測，以推動臨床防治的開展。隨著現代醫學免疫學和微生態學的發展，對胎膜早破的發生機制研究會更深入，為臨床上有效治療提供理論依據。

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[2012-01-09收稿，2012-02-10修回]

[本文編輯：韓仲琪]

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R714.43+3

A

264002山東煙臺，107醫院婦產科 [耿炫 （濱州醫學院2010級碩士研究生），高玉民，劉菲菲]

高玉民，Email：liposhan@126.com