女性圍絕經期健康大講堂（之七）

文◎劉曉霞

更年期女性激素補充療法中經皮雌激素的優勢與前景

激素補充治療可以全面系統呵護更年期女性健康，有效地緩解和治療女性更年期綜合征，還可以預防女性骨質疏松、心血管疾病和老年性癡呆等。

激素補充治療發展的幾個階段

100多年前，雌激素被人們發現，但口服雌激素不能吸收天然雌二醇，易被胃腸道和肝臟破壞。第一個正式用于雌激素補充治療的藥物，是在 1942 年發現的結合雌激素倍美力。但專家隨后發現，應用結合雌激素的婦女發生子宮內膜癌的風險增加。自20世紀80年代后，婦女在應用雌激素時，均配伍使用孕激素，可將子宮內膜癌的發病風險降低到一般人群的水平。但口服雌激素由于肝臟首過效應，給藥劑量較大，需要肝臟酶的參與，副作用增加。口服結合雌激素增加靜脈血栓、乳腺癌和膽囊疾病風險，也會在某些人群中增加腦卒中風險。人工合成雌激素炔雌醇、炔雌醚和乙烯雌酚等雖然在肝內破壞較慢，口服吸收效果好，作用較持久。但因為存在更加明顯的副作用，而逐漸被淘汰。

但是，不管是何種雌二醇，口服后經胃腸道破壞和肝臟首過效應，會大大增加人體內雌酮的含量。女性生育期雌二醇與雌酮的比例為2∶1，絕經后比例變為1∶2，而口服雌二醇后變成1∶5。某些專家認為，人體過多的雌酮是造成激素補充療法副作用的重要原因之一。多年來致力于婦科領域研究的Diane F?Merritt博士，對子宮肌瘤、乳房腫塊、卵巢囊腫和子宮肌瘤患者的切除物進行分析發現，激素代謝垃圾雌酮與大量沉積毒素的聚集體刺激腺體、血液、骨骼和器官，導致細胞增生、腫大，甚至產生細胞變異、癌變，這是目前發現對女性身體傷害最大的沉積毒素，被命名為雌毒。Diane F?Merritt博士認為，雌毒是女人特有的毒素，女性近百種常見病癥都與雌毒堆積有關。例如：色素沉著有黑、黃色斑塊；月經不規律，經血量大、顏色暗紅黏稠、腥臭并伴黑色血塊；白帶清稀、味異及免疫力低；經前乳房脹痛、小腹墜脹、腰酸、經期腹痛、手腳冰涼、乏力失眠、煩躁、關節不適、骨質疏松和性冷淡等。

經皮雌二醇的開發是激素補充治療的最好途徑

人們發現，像雌二醇這樣的脂溶性小分子物質，很容易經皮吸收，不受肝臟首過效應支配。經皮雌激素吸收后，儲存于皮膚角質層內，緩慢滲入表皮及真皮層，進入血管系統，不會引起藥物濃度頻繁的變化。經皮給藥提高藥物輸送效率，減輕肝臟負擔，而且對血凝與脂代謝無不良影響，高效而安全。經皮補充人體自身的雌二醇，是激素補充治療的發展趨勢。

經皮雌激素可避免胃腸道胃酸和微生物的破壞，不需經過肝臟，可直接起作用，從而避免肝臟的首過效應。對腎素-血管緊張素系統、凝血系統、脂蛋白、血糖和胰島素等代謝方面無不良影響，具有口服雌激素不具有的優勢，提高患者的依從性。經皮雌激素在激素補充治療中日益受到重視，在歐美激素補充療法中，已有超過70%的女性選擇經皮給藥途徑的雌激素。

經皮雌激素治療的益處

經皮雌激素治療具有較多益處，可以調整絕經過渡期已紊亂的月經周期，減輕或根除由雌激素低落引起的各種癥狀，如潮熱、出汗等，減輕泌尿生殖道萎縮，增強局部抵抗力，減少感染幾率，提高生活質量。減少絕經后近期及遠期，因雌激素水平低落引起的骨量過度丟失，防止或延緩骨質疏松癥的發生。孕激素對保持骨量也起有益的作用。經皮雌激素治療可以改善血漿脂蛋白的組分，增加血高密度脂蛋白膽固醇濃度，減低血總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平。作用于血管壁，保護血管內皮細胞。近年來，相關報道顯示，補充雌激素可改善絕經后婦女的認知功能，減少或延遲老年性癡呆癥的發生。改善睡眠及大腦功能，調整心理狀態，增強體力，提高生活質量及工作效率。增加皮膚（主要是真皮）的厚度及血液供應，有利于美容。

經皮雌激素治療具有口服雌激素不具有的優勢

雌激素的用量明顯降低 經皮雌激素不被胃腸道破壞，不經過肝臟首過效應，直接作用于靶器官，所需劑量較口服雌激素大幅度減少。

雌二醇與雌酮的比例更加接近于正常生理水平 口服雌激素由于肝臟首過效應，使雌二醇轉化為雌酮，經皮雌激素途徑可避免該作用。因而，雌二醇和雌酮比值更接近生理水平。

依從性好 由于經皮雌激素治療方便，較傳統的口服激素替代治療更易為患者接受，提高了患者的依從性，易于長期應用。經皮軟膏（凝膠）較皮貼可減少皮膚刺激，更易使用。雌二醇軟膏（凝膠）使用后幾分鐘，即可發揮作用。經皮軟膏（凝膠）比皮貼更為可靠，以達到治療的血漿E2閾值。在某些氣候條件下，軟膏（凝膠）優于皮貼。

無靜脈血栓形成風險 經皮雌激素不存在肝臟首過效應，不會增加靜脈血栓風險，有益于心血管疾病患者。靜脈血栓形成是絕經女性口服雌激素替代療法最嚴重的并發癥，經皮雌激素安全性更高。

2008年以后發表的5個觀察性研究中，兩個大型隊列研究證實，絕經女性口服雌激素與靜脈血栓形成風險相關。

此外，有隊列研究表明，在有靜脈血栓形成病史的絕經女性中，經皮雌激素治療并未存在靜脈血栓形成再發的超額危險。口服雌激素可以增加凝血酶產量，并介導活化蛋白C抵抗。經皮雌激素對心血管系統，尤其對心臟和大動脈產生保護作用。對于血栓，經皮雌激素對抗凝血酶Ⅲ、蛋白C及蛋白S無影響，無血栓危險。經皮雌激素使纖維蛋白原、Ⅷ因子及抗凝血酶均降低，其變化主要是抗血栓傾向。經皮雌激素更為安全，可顯著改善絕經后激素治療的獲益和風險比，尤其適用于高危靜脈血栓形成風險患者。2011年9月28日，Eric Beresford在北美更年期協會第22屆會議上發布了其研究結果。他認為，在靜脈血栓栓塞風險方面，經皮雌二醇比口服雌性激素安全。經皮補充雌激素的女性比口服雌性激素的女性患靜脈血栓栓塞的幾率小30%。即使高劑量補充雌激素，女性患靜脈血栓形成的可能性也大大降低了。大量文獻表明，使用激素替代治療婦女靜脈血栓栓塞的危險性為非使用者的2～3倍，經皮雌激素治療使危險性降低。

不增加卒中風險 目前，使用口服激素替代治療的患者與不使用的患者相比，無論劑量高低，卒中風險高28%。2010年6月7日，一項最新的研究表明，低劑量、經皮激素補充治療不增加卒中風險。

發生膽道疾病危險小 經皮雌激素發生膽道疾病的危險小于口服制劑。最近發表在《BMJ》上的一項英國大規模前瞻性研究顯示，與從未接受激素替代治療的婦女相比，應用口服激素替代治療婦女發生膽道疾病的危險增加。但用透皮劑或凝膠劑者，因膽囊病住院和行膽囊切除術的比例小于口服給藥組。與口服制劑比較，經皮雌激素由于避開肝臟的首過效應，膽囊疾病風險小。經皮途徑給予低劑量雌激素，通過皮膚吸收直接進入血液，使膽汁中的雌激素濃度降低，代謝產物減少，不引起肝蛋白的過度合成，防止血壓升高，可調節腎素底物水平，防止高凝狀態及膽石癥，這些可能是經皮制劑雌激素降低膽囊疾病風險的主要原因。

無因口服治療引起血壓升高的危險性 口服雌激素，尤其是結合孕馬雌激素，可提高血漿腎素底物（血管緊張素原）水平、血漿腎素活性和醛固酮的排泄，這些變化可使血壓升高。經皮貼劑不刺激腎素底物的合成，無因口服治療引起血壓升高的危險性。

不增加患糖尿病的危險 口服乙炔雌激素或結合孕馬雌激素對碳水化合物代謝、糖耐量、胰島素反應或胰島素敏感性，均有不良影響。經皮雌激素可改善空腹血漿胰島素水平，使之降低，并提高胰島素的敏感性。胰島素代謝與心血管疾病有關。研究表明，經皮雌激素不增加患糖尿病的危險。

可避免血中硫酸雌酮和性激素結合球蛋白增加 雌二醇經皮給藥，可避免口服治療時發生的血中硫酸雌酮和性激素結合球蛋白增加，以及連帶導致的游離睪酮量降低。標準劑量的經皮用藥方案，在維持對血管內皮的良好作用時，血循環中脂類、凝血參數或C-反應蛋白的濃度無變化，或僅稍有改變。

總之，經皮雌激素途徑保留了傳統激素替代治療對心血管系統及骨的保護作用，有效改善絕經后癥狀。同時避免肝臟首過效應，較口服給藥劑量顯著降低，依從性好，副作用較低，不增加靜脈血栓栓塞的危險性與心血管事件風險，乳腺癌發生風險極低，膽囊疾病風險更低，為激素替代治療提供更好途徑。

2011年，中華醫學會婦產科學分會絕經學組認為，雌激素是女性必不可少的激素，對于維持女性的生殖和生理需求具有重要意義。雌激素缺乏時，應采用相應的補充治療。目前，激素補充治療基本上采用與人體自身分泌一致的天然制劑雌二醇。在各種雌激素制劑中，經皮吸收的雌激素更接近于自然狀態下雌激素的分泌方式。對糖尿病、嚴重高血壓、有血栓形成傾向、膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘和高泌乳素血癥患者，需要激素治療時，推薦應用經皮途徑。