感染因素與兒童期哮喘的關系研究進展

天津市北辰醫院（300400）張曉華

喘息性疾病是嬰幼兒期最常見的呼吸道疾病之一，但喘息的發生機制仍然存在較大爭議。從20世紀70年代起，人們就認識到呼吸道病毒感染與哮喘的發生發展密切相關，病毒感染尤其是RSV和RV與喘息發作、特應質及哮喘間關系密切，尤其感染的時機問題，即在嬰幼兒時期的病毒感染特別容易引起后期哮喘的發生，而且這種效應可以持續十余年。

病毒感染尤其是RSV和RV與喘息發作、特應質及哮喘間關系密切，而且這種效應可以持續十余年。目前認為，病毒感染后可以在氣道損傷、特應質和基因表達三個方面導致哮喘的發生。近年來發現，細菌在呼吸道的定植或感染可能導致甚至加重喘息的發作，以致患兒后期發生反復喘息并最終發展成為哮喘。哮喘患兒的氣道中存在不同程度的炎癥反應，導致喘息反復發作，尤其對于口服或者吸入激素無效的喘息患兒氣道炎癥更重。細菌在氣道的定植/感染被證實會影響強度高反應性的形成及過敏性疾病的發生，其在支氣管哮喘轉歸中具體起何作用依賴于細菌抗原的數量和作用時間。臨床觀察與研究發現，肺炎支原體感染不但引起呼吸系統炎癥，且與哮喘密切相關。MP感染可能是哮喘患兒反復喘息的因素之一。MP誘發或引起哮喘的可能機制：①MP的直接損傷作用；②IgE介導的免疫反應；③細胞因子和炎性介質?，F將上述感染因素與哮喘的關系的研究做一綜述。

1 病毒感染與哮喘的關系

1.1 呼吸道病毒感染與哮喘發生的流行病學研究 可引起嬰幼兒喘息癥狀的呼吸道病毒種類很多，包括呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）、鼻病毒（rhinovirus，RV）、腺病毒、流感病毒、副流感病毒和腸病毒等[1]。人們一直認為，RSV與哮喘關系最為密切，而RV則是近年來采用分子診斷方法確認的、與哮喘密切相關的病原體。有研究組研究了1200名嬰兒，這些嬰兒一出生即被入組，主要研究在3歲以內發生RSV相關的下呼吸道感染和特應質與兒童期發生哮喘的關系。通過多年隨訪結果顯示：到11歲時，嬰幼兒時期發生RSV感染與兒童期出現喘息癥狀間存在高度相關性[2]。

研究發現，嬰幼兒期有呼吸道RV感染且出現臨床癥狀的患兒，學齡前期更容易出現喘息或哮喘。Hyvarinen等對85例兒童11年的前瞻性研究發現[3]，生后2歲以內有RV感染喘息史的兒童與無RV感染喘息史者相比，青少年期喘息發生率提高10倍，提示早期的RV感染可能是兒童哮喘的啟動因素。但近年來，更多的研究發現，RV感染與兒童期哮喘急性發作和加重密切相關：80%～85%兒童和50%成年人哮喘發作是由RV感染所致[4]。Sears等研究發現[5]，每年9月份北美各醫院急診及住院的兒童哮喘患者人數顯著增加，而RV感染是其中的重要原因。因此，病毒感染尤其是RSV和RV與喘息發作、特應質及哮喘間關系密切，尤其感染的時機問題，即在嬰幼兒時期的病毒感染特別容易引起后期哮喘的發生，而且這種效應可以持續十余年。

1.2 病毒感染與哮喘發生的病理機制 哮喘可以在一生中任何時候發病，不過驅動哮喘發病的最大影響因素卻是發生在生命早期[6]。哮喘的發生經歷致敏、急性炎癥和慢性反復發作三個階段。目前認為，病毒感染后可以在氣道損傷、特應質和基因表達三個方面導致哮喘的發生。

在哮喘的發病機制中，氣道上皮的損傷和重構占有中心地位[7]，而呼吸道病毒感染中，氣道上皮細胞是病毒攻擊的對象。RV主要與下呼吸道上皮細胞表面的細胞間黏附因子-1（ICAM-1）結合后進入細胞。在哮喘急性期，呼吸道上皮細胞表面ICAM-1表達上調90%，有利于感染的蔓延。此外，哮喘患兒的氣道上皮細胞分泌β或γ干擾素（IFN）水平的能力下降，因此，不利于病毒感染的有效控制。過敏體質會導致病毒感染時Th1型反應不足、病毒不能被及時清除，而導致局部氣道上皮嚴重損傷和不能正確修復，成為哮喘發生的病理基礎[8][9][10]。因病毒感染不只是造成氣道上皮細胞的損傷，還可能使免疫反應向Th2方向傾斜，且反復的病毒感染可以改變氣道局部微環境。

哮喘是一種過敏性疾病，過敏體質的發生除與遺傳因素相關外，后天環境的刺激也會導致過敏的發生。20世紀70年代即發現病毒感染導致血清IgE升高，這些IgE可以是病毒特異性的，也可以是非特異性的。有研究發現，嚴重的RSV氣管炎嬰兒氣道中，有大量中性粒細胞分泌的Th2型細胞因子IL-9，這可能是RSV感染后變應性癥狀持續存在的機制之一。RSV感染嬰兒Th2型反應嗜酸性粒細胞增多，活性增強。近來提出的表觀遺傳學觀點認為，在遺傳基因正常的情況下，環境因素會改變基因表達水平，從而導致免疫系統傾向性分化?；虮磉_水平改變主要是由于啟動子CpG區域發生甲基化或者組蛋白的共價修飾使染色體結構改變，從而使基因組和轉錄因子的親和力發生改變，此外，翻譯后修飾作用和mRNA也會導致表達水平的變化。這些變化主要發生在懷孕期胚胎細胞和生命早期干細胞以及其他保留有分化功能的細胞群中，并能夠被子代細胞所繼承[11][12][13][14]。研究發現，基因因素對早期病毒感染后變應性哮喘的易患性起重要作用。Siegle等通過建立嬰兒期肺炎病毒感染小鼠模型[15]，第一次為早期病毒感染和過敏原長期慢性刺激的相互作用與哮喘表型之間的關系提供了直接的實驗室證據。

2 細菌定植/感染在哮喘中的作用

2.1 細菌定植與嬰幼兒喘息的相關性 Hans Bisgaard等發現，在無臨床癥狀新生兒中[16]，肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫蘭菌等細菌或者超過一種類型的多種細菌在其呼吸道定植，增加了患兒發展為首次喘息、持續性喘息、喘息急性加重以及需要住院治療的喘息性疾病等的風險，并最終在5歲時發展為哮喘。另一項研究同樣顯示，新生兒分娩時的宮內特殊細菌感染會增加其后期發生哮喘的風險。這項結果支持細菌在氣道的早期定植/感染會增加兒童在其成長過程中，發生哮喘或其他過敏性疾病的風險這一假說[17]。此外，對于益生菌的研究結果似乎顯示其對支氣管哮喘等過敏性疾病的緩解有一定作用，但近年國外研究多顯示這種作用并不明顯，仍有待更多的試驗結果證實[18]。這些結果不僅為哮喘的治療提出了另一條可能的途徑，也對細菌定植/感染誘發或加重喘息發生的說法提出了質疑：細菌的定植/感染可能與喘息的發生和加重無明顯關系，甚至有益于喘息性疾病的轉歸[19]。

2.2 細菌感染與氣道炎癥的關系 哮喘患兒的氣道中存在不同程度的炎癥反應，同時導致喘息反復發作，尤其對于口服或者吸入激素無效的喘息患兒氣道炎癥更重。氣道中存在與炎癥介質和炎癥細胞密切相關的一種物質即內毒素（LPS）。LPS可以直接誘導各種炎癥介質和炎癥細胞釋放和聚集，在內毒素刺激下，外周血中的白細胞介素-6及C反應蛋白等炎癥因子明顯升高[20]。 檢測嚴重哮喘或者持續喘息患兒的肺泡灌洗液發現，LPS處于相當高的水平，同時還發現，LPS的含量與灌洗液中中性粒細胞水平呈顯著的正相關關系。在除外外界環境中LPS污染的情況下，提示存在革蘭陰性桿菌在氣道的大量定植或感染，并且釋放高濃度的LPS，從而引起或加重中性粒細胞炎癥，最終可能導致嬰幼兒哮喘及重癥喘息的發生[21]。與此同時，LPS刺激后氣道炎癥的產生情況還與機體自身特異敏感性有關。

2.3 細菌在哮喘疾病中的可能作用機制細菌在氣道的定植/感染被證實，會影響強度高反應性的形成及過敏性疾病的發生。Park等研究發現，LPS的刺激會增加嬰幼兒發生哮喘的風險。對于已經存在過敏或者喘息的嬰幼兒，則會增加其在未來一年發生持續性喘息的機會。但在農場生活的兒童相較于未在農場生活的同齡兒，其發生花粉熱等過敏性疾病的概率要小得多。產生上述矛盾結果的原因可能在于機體接觸LPS水平的差異。早期足量LPS的感染也許為防止過敏性疾病的發生提供保護作用，而后期的大量刺激則可能會起到相反的效果，而這種不同效應的具體機制可能與Th1/Th2免疫反應有關。如果早期感染引起Th1免疫反應而尚未導致Th2免疫反應，就會對氣道起保護作用，減弱炎癥反應；若細菌抗原的刺激引起Th2免疫反應則會促進過敏反應及炎癥反應。因此，早期暴露在致敏性環境中可能會減少過敏性疾病的發生率，但若已經致敏后再暴露在大量LPS的環境中則會加重呼吸道炎癥反應

[22]。因此，細菌在氣道的定植/感染在支氣管哮喘轉歸中具體起何作用，依賴于細菌抗原的數量和作用時間。

3 肺炎支原體感染與哮喘的關系

3.1 肺炎支原體（MP）感染與哮喘的相關性 最近的一份研究顯示，中重度哮喘患兒經血清MP-IgM測定22%為陽性，而健康對照組僅4%為陽性，在哮喘急性發作的患兒中38%為陽性[23]。Nisar等認為[24]，哮喘急性發作者中3.3%～50%與MP感染有關。在我國臺灣，Ou CY等對急診室就診的哮喘患兒行MP抗體測定，哮喘惡化患兒中MP感染率為23%，在首次發作哮喘中為45%，而對照組即近6個月無急性發作的哮喘患兒僅為7%，這些研究都顯示，MP在哮喘急性發作中起一定作用，尤其是對首次發作哮喘的患兒[25]。此外，首次哮喘發作的患兒MP陽性者57%發生反復，尤其是那些沒有很好治療的患兒。而其他病原體感染的只有27%發生反復，故推測MP感染可能是哮喘患兒反復喘息的因素之一。

3.2 MP誘發或引起哮喘的可能機制

3.2.1 MP的直接損傷作用 在感染早期，MP依靠它頂端的特殊結構黏附于呼吸道黏膜上皮細胞表面，通過不同機制引起細胞損傷。同時，MP還分泌細胞毒素直接損傷細胞及誘導細胞凋亡。已有研究表明，MP初次感染后可以在呼吸道持續存在數月，從而刺激氣道上皮產生慢性炎癥，成為產生氣道高反應性的組織學基礎[26]。

3.2.2 IgE介導的免疫反應 MP感染可導致血清中總IgE水平升高及特異的MP-IgE陽性。MP作為一種特異性抗原，可通過刺激機體產生特異性IgE，高水平的IgE抗體與嗜酸細胞、肥大細胞表面上的IgE受體結合使其致敏，當感染持續存在或再次感染時，致敏細胞就脫顆粒，釋放組胺、白三烯等炎性介質，引起呼吸道平滑肌收縮、血管通透性增加的速發型變態反應，因此，MP既是病原體又是變應原。

3.2.3 細胞因子和炎性介質 MP感染后可引起多種炎性細胞聚集并釋放多種細胞因子、炎性介質及生長因子，參與免疫應答以引起氣道高反應性和慢性炎癥，同時有可能進一步發展為哮喘。