腸道微生物與宿主代謝關系的研究進展

倪 江，楊維仁

（山東農業大學動物科技學院，山東 泰安 271018）

單胃動物的消化道是一個復雜的厭氧“發酵罐”，棲息著數量巨大且種類繁多的微生物，特別是回盲腸和結腸中多樣性較高，約有100～400個種群，內容物的活菌體數量可達到109～1011個·g-1[1]。其中，腸道微生物可分為3大類：共生性細菌為專性厭氧菌，是腸道的主要優勢菌群（＞90%），包括雙歧桿菌、乳酸菌、球菌及丙酸菌等，這類與宿主共生的細菌有利于宿主，具有營養和免疫調節作用；條件致病菌多以兼性需氧菌為主，為腸道的非優勢菌群（約占10%），包括無病原性的大腸桿菌、鏈球菌及腸球菌等，這類菌在腸道生態平衡時是無害的，但在特定條件下腸道環境改變導致停留在腸道的數量及時間發生改變時就具備侵襲性，對宿主有害；致病性細菌大多為過路菌，含量極少，包括葡萄球菌、梭菌、偽單胞菌、致病性大腸桿菌、曲型菌及部分真菌，這類菌在腸道生態平衡時，由于數量少導致長期定植機會少，不會致病，當數量超過正常水平時，則引起宿主發病，同時會消耗宿主能量產生NH3、H2S等，也可能對宿主有害。其中共生性細菌數量上占絕對性優勢，對宿主代謝型發揮主要影響作用。

腸道微生物與宿主在漫長的協同進化過程中形成互利共生關系，宿主在為腸道微生物提供棲息生存環境的同時，通過腸道運動、食物流動產生的切應力和腸道免疫應答反應對腸道微生物進行選擇；腸道微生物在獲取生存所需營養物質的同時，感知宿主腸道環境的變化，改變宿主和自身基因表達，建立與宿主的互惠關系[2]。因此，腸道微生物多樣性的形成可能是宿主和腸道微生物之間強烈選擇和協同進化的結果[3]。這種共同進化的過程使腸道微生物及其基因組能夠為宿主提供互補的代謝功能，彌補宿主生物學上的不足。

代謝是指生物與周圍環境進行物質和能量的交換過程，是生物存在的基礎。對腸道微生物的研究表明，正常的腸道微生物與宿主黏膜上皮細胞緊密接觸，甚至“融為一體”。腸道微生物從宿主腸道攝取營養物質用于自身的組織更新，同時將不能利用的物質排出體外，這在無形之中參與了宿主對營養物質的消化、吸收及代謝。

1 腸道微生物對宿主腸道內營養物質代謝的影響

1.1 小腸內的能量競爭

小腸的絨毛結構、長度以及在消化道的位置決定了小腸是營養物質消化吸收的關鍵位置，但在培養基中的試驗卻表明，小腸內的微生物卻傾向于與宿主進行能量和氨基酸的競爭[4]。由于碳代謝抑制現象，腸道微生物能利用葡萄糖產生乳酸，降低宿主對能量的吸收和利用，而乳酸的產生也能促進腸道蠕動，提高營養物質的轉運速度，減少營養物質在小腸內留存的時間[5]。當食物中的多糖供應不足時，腸道微生物甚至會利用宿主表面的糖蛋白和糖脂上面的輟合多糖[6]。在畜禽養殖過程中，飼糧中添加抗生素減少腸道微生物對宿主營養物質的競爭就成為提高其生產性能的原因之一。

1.2 “廢物”的發酵和發酵產生的廢物

食物中混進的氧氣被腸道上部的好氧菌和兼性菌消耗完畢，再加上腸壁的封閉性使得大腸滿足了專性或者兼性厭氧菌發酵所需要的厭氧環境。而大腸內不能被宿主分解利用的粗纖維以及非淀粉多糖（NSP）便成為其發酵的原材料，最終產生揮發性脂肪酸，從而為宿主提供能量[7]。同時，揮發性脂肪酸還能夠促進腸上皮細胞的生長，加快腸道受損黏膜的修復，甚至能調控上皮細胞基因表達，抑制腸炎和結腸癌的發生，從而促進宿主的健康。

體內的腸道微生物發酵在產生有益物質的同時，也產生抑制宿主生長的代謝產物。腸道微生物將酪氨酸和色氨酸在腸道內降解為有高度毒性的苯酚和芳香族化合物，并從尿中排出，而無菌鼠的尿中則沒有這些苯酚化合物。氨是腸道內氨基酸在微生物脲酶發酵產生的另一種有毒廢物，而無菌動物體內脲水解不能發生。正常動物結腸內的氨濃度已經是損傷細胞所需濃度的數倍，這對宿主的生長產生抑制作用。因此，飼用抗生素促生長的主要機制可能是減少腸道微生物發酵產生的有毒有害物質對動物生長的抑制作用。

1.3 對蛋白質代謝的影響

宿主攝入的蛋白質要分解成能夠被吸收利用的氨基酸需要蛋白酶和肽酶的作用。研究證明，雖然只有很少部分細菌含有蛋白酶，但幾乎所有的細菌都有肽酶。因此，腸道微生物能夠獨立的分解宿主攝入的蛋白質，滿足自身需要。被腸道微生物降解利用的蛋白質不能為宿主所利用，就產生對宿主吸收利用蛋白質的競爭；而被腸道微生物分解卻沒有被利用的氨基酸能夠被宿主利用，起到幫助宿主消化蛋白質的效果。腸道微生物不但能分解蛋白質，同時也能利用腸道中的氨合成菌體蛋白質。牛瘤胃中的微生物就能氨合成菌體蛋白，為宿主提供蛋白質。在蛋白質不足的情況下，腸道微生物降解氨基酸形成的氨能夠進入宿主，再循環利用合成氨基酸，彌補了蛋白質的不足，對宿主生長有利。

1.4 對維生素及礦物元素代謝的影響

維生素的合成作用被認為是腸道微生物的積極作用之一。如果給予不含維生素K的飼糧，普通大鼠狀態良好；無菌大鼠則很容易出現缺乏維生素K引起的出血，并且出現出血綜合征，但在飼糧中添加維生素K則癥狀消失。普通大鼠在飼喂中不含維生素B12的飼糧時，可繁衍6代；而無菌大鼠在第1代就出現因生殖造成的死亡。試驗證明，腸道內的脆弱桿菌和大腸桿菌能合成維生素K；而雙歧桿菌則能合成多種B族維生素。由此可見，腸道微生物可以通過維生素合成的方式補充宿主維生素K和B族維生素的不足。

腸道微生物的代謝產物能與礦物元素結合，形成更易被吸收或者不能被吸收的復合物，從而間接影響礦物元素代謝吸收。有研究表明，腸道微生物產生的有機酸是一種螯合劑，能促進后腸中鈣、磷等元素的吸收。雙歧桿菌能大量產酸，促進各種礦物元素的吸收利用。但是，某些腸道微生物的有害產物則會使礦物元素（如鈣、鎂）主動運輸的通道失活，影響宿主對礦物元素的吸收。

1.5 對中草藥代謝的影響

研究證明，中草藥可以通過腸道微生物以兩種方式影響宿主健康：進入宿主的中草藥先經過腸道微生物的“加工處理”，轉化成能夠被宿主吸收的有效成分，從而對宿主發揮作用，人參中的甾類糖苷本身是不能被人體直接吸收的，必須經過腸道微生物的加工才能對人體發揮作用；中草藥的有效成分通過影響腸道微生物的平衡從而發揮作用，銀杏葉就被證實能夠增加腸道微生物中乳酸桿菌和雙歧桿菌的豐度，從而減輕宿主的炎癥反應[8]。

2 腸道微生物與宿主代謝調控

由于腸道微生物與宿主營養物質代謝的關系是人類研究比較早的內容，因此對這方面基本知識的了解比較清楚。但隨著對宿主和腸道微生物的方面的研究深入，特別是在對宿主以及腸道微生物的基因組進行研究之后，發現腸道微生物參與宿主體內脂類和糖的代謝調控。當微生物菌群結構發生某些改變時，甚至會影響宿主健康，引發肥胖和代謝綜合征等疾病。

2.1 腸道微生物與宿主脂肪代謝調控

近些年來研究發現，腸道微生物區系可以調控多種脂代謝相關基因表達，是影響脂肪貯存的重要環境因子。

2.1.1 腸道微生物通過調控Faif基因的表達影響脂肪貯存

Faif是在腸道上皮、肝臟和脂肪組織表達的一種內分泌信號，能夠激活Tie2受體，啟動胞內信號轉導來抑制脂蛋白的脂肪酶（LPL）活性，減少甘油三酯在脂肪細胞的沉積。Backhed等在對比無菌飼養的Fiaf-/-和Faif+/+小鼠以及常規飼養的Fi?af-/-和Faif+/+小鼠后發現，無菌基因突變小鼠和常規小鼠體內的總脂肪含量、附睪脂肪墊的重量以及脂肪墊中的LPL活性都大于無菌飼養的Faif+/+小鼠。腸道微生物對Faif表達的抑制和Faif基因的突變缺失都會導致腸道上皮細胞的Faif表達量的降低，減弱了Faif對LPL活性的抑制，從而促進了甘油三酯在脂肪細胞內貯存。Faif基因缺失引起的脂肪沉淀效應與微生物對Faif抑制后的作用效果是一致的[9]。

2.1.2 腸道微生物通過調控轉錄因子影響宿主脂肪合成與分解

固醇應答元件結合蛋白-1（SREBP-1）與碳水化合物應答元件結合蛋白（ChREBP）是介導肝細胞對胰島素和葡萄糖生脂應答的轉錄因子[10]。乙酰CoA羧化酶基因（Acc）和脂肪酸合酶基因（Fas）是SREBP-1和ChREBP的靶序列，能夠促進脂肪的合成和脂肪貯存[11]。研究證明，常規飼養的小鼠肝臟比無菌飼養的小鼠的ChREBP mRNA極顯著增加（P＜0.01），SREBP-1mRNA也顯著增加（P＜0.05）[9]。

2.2 腸道微生物與肥胖

早在1962年，Neel便提出節儉基因假說。該假說認為，人類祖先為適應早期貧窮和饑餓的生存環境，逐漸進化并保留了一種傾向于儲存剩余能量的關聯基因。當這種能量儲存基因型暴露于食物豐富的環境下，便會對機體產生損害，引起肥胖。盡管這種假說最終沒有得到科學證實，但是還是得到了廣泛認可。隨著研究的深入，多數學者認為肥胖是多種因素作用的結果。環境、營養、個人行為、基因等都可能是導致肥胖的原因。但是，研究結果表明，腸道微生物與肥胖也有一定關系[12]。

Backhed等將無菌小鼠接種正常小鼠的腸道細菌14 d后，在食物攝入減少29%的情況下，其體脂卻增長42%[9]。這就表明，腸道微生物可能影響機體能量的貯存，提示肥胖可能與其有關。Turnbaugh等研究證實，肥胖小鼠與非肥胖小鼠的腸道微生物存在差異。肥胖小鼠體內擬桿菌的數量比非肥胖小鼠的少50%，同時硬壁菌門細菌數量卻增加了[13]。由于硬壁菌門和擬桿菌門是腸道微生物中的兩個優勢菌群，并且在人和小鼠中具有一定相似性。因此又對12名肥胖患者進行跟蹤研究，在分別給予限制脂肪和碳水化合物的飲食1年以后，兩者體重分別減輕2%和6%，同時硬壁菌門數量下降而擬桿菌門數量上升。這就說明，肥胖可能與硬壁菌門和擬桿菌門比例有關系。有學者也做了類似的試驗，利用遺傳學測序技術對12位肥胖者糞便中的微生物進行鑒別，并將其與5位苗條志愿者的腸道微生物進行對比后，發現肥胖者體內的硬壁菌門增加約20%，而擬桿菌門減少約90%。后來肥胖志愿者接受1年低脂肪和低糖食物，體重減輕了25%，同時測定腸道微生物發現，同時腸道內硬壁菌門的比例下降，擬桿菌門的比例上升。這就再次證明肥胖與硬壁菌門和擬桿菌門比例有關系[13]。有研究表明，炎癥反應能夠改變胃腸道的微生物數量，從而引發肥胖和慢性肝病[14]。負責開啟免疫系統的炎癥反應，起到腸道細菌的傳感器和調節器的作用。當小鼠體內的兩種特定炎癥反應的一種缺乏時，與細菌數量增加相關的腸道微生物群落發生變化，從而決定了小鼠非酒精性脂肪肝和肥胖的嚴重程度。這就從側面說明腸道微生物可能是引起肥胖的潛在因素。

2.3 腸道微生物與代謝綜合征

Reaven最早提出提出代謝綜合征的概念，其主要特征包括肥胖、胰島素抵抗、糖耐量異常或糖尿病、高胰島素血癥和以高甘油三脂和低脂肪蛋白為特征的血脂障礙等[15]。因此，代謝綜合征成為冠心病的重要危險因素之一；同時，肥胖和胰島素抵抗也是糖尿病的危險因素[15-17]。當代謝綜合征和冠心病及糖尿病合并發作時的危險性遠遠大于單純的肥胖者。所以，找出其發病機制以及尋找合理的治療方案非常重要。

有研究發現，腸道微生物以及調控這些微生物的免疫系統的分支很可能與代謝綜合征有部分關系，而先天性的免疫系統可能是腸道微生物與宿主代謝之間的橋梁。突變小鼠缺乏免疫系統中的重要組成部分（受體蛋白質TLR5），會產生像脂肪積聚增加、胰島素抵抗等代謝綜合征標志性特征。而無菌小鼠接受突變小鼠腸道內容物的移植后，也會出現代謝綜合征。研究人員將突變小鼠的腸道微生物的遺傳物質進行測序后發現，其腸道細菌數量多失去平衡。因此，研究人員推測，由于突變小鼠的先天免疫系統的缺陷可能會引起誘發輕度炎癥信號通路的腸道微生物系的變化，而這又會轉而影響胰島素受體的信號通路，使得食欲和食物攝取增加，最終會促使其他方面的代謝綜合征的發生[18]。

3 小結

腸道微生物即與宿主競爭營養物質，又能通過發酵等途徑產生對宿主有利的營養物質，因此，對宿主既有利又有弊。同時，腸道微生物的區系變化能引起像肥胖等代謝疾病，對宿主健康有一定影響。

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