糖尿病合并骨質疏松癥的發病機制及治療

孫麗莎，劉潤萍，陳 秋

(成都中醫藥大學附屬醫院，成都610072)

骨質疏松癥(OP)是一種以骨量低下、骨微結構破壞，導致骨脆性增加、易發生骨折為特征的全身性骨病。根據其病因分為原發性和繼發性兩類，糖尿病(DM)性骨質疏松屬于繼發性骨質疏松，是DM合并癥中發病率較高的代謝性疾病。大量研究表明，各型DM均與OP存在密切關系。OP患者早期常無明顯自覺癥狀，當出現背痛、變矮、駝背時，多認為是生理現象;尤其是DM合并OP時，上述癥狀易被其他并發癥掩蓋而引不起患者及醫生的重視，往往發展到極嚴重的骨質疏松甚至發生骨折后才被發現。骨折不僅增加了患者、社會的經濟負擔及DM的治療難度，而且可增加DM患者的病死率。因此，DM合并OP的預防和治療刻不容緩。

1 DM合并OP的發病機制

目前，國內外研究發現，DM合并OP可能與胰島素、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、晚期糖基化終末產物(AGEs)、尿鈣、腎功能衰竭、微血管病變及炎癥等因素有關［1］。

1.1 胰島素缺乏和胰島素樣生長因子(IGF)DM患者血糖升高的主要原因是胰島素缺乏和胰島素抵抗，二者可并存。研究表明，胰島素在骨代謝過程中可能發揮重要作用［2］，其通過與成骨細胞表面的胰島素受體結合而完成骨轉化過程。胰島素不足時，骨膠原合成不足，鈣流失增多，易發生骨質疏松。IGF是一種具有調節骨合成代謝作用的多肽，其結構與胰島素相似。IGF通過作用于原骨細胞，促進成骨細胞分化合成，增加骨膠原形成及骨鈣積累，刺激骨骼重構［3］。因此，其在增加骨量方面發揮重要的作用。生長激素主要通過IGF-1在骨骼生長方面發揮作用，功能性IGF-1缺乏可嚴重影響骨形成［4］。因DM患者IGF-1水平較低，故較易發生骨質疏松。

1.2 高血糖 目前，在公認的DM合并OP的發病機制中，高血糖是較為突出的原因之一［5］。高血糖可直接或間接影響成骨細胞功能和骨骼形成。DM患者血糖較高，易出現滲透性利尿，因鈣、磷通過尿液排出量增加致鈣、磷代謝紊亂，低鈣可刺激甲狀旁腺素分泌，故可引起骨代謝異常。高血糖可促進破骨細胞功能，抑制成骨細胞功能，從而加速骨流失，引起骨質疏松;還可誘導巨噬細胞產生集落刺激因子、腫瘤壞死因子等促進破骨細胞功能的產物，增加骨吸收;另外，高血糖可減少骨鈣素和骨橋蛋白表達，抑制成骨細胞的增殖功能，使骨形成減少。長期高血糖可使體內產生過多的AGEs，AGEs可能與DM相關性骨質疏松有一定聯系。許多研究表明，AGEs對骨骼形成有負面作用［6］，其可影響成骨細胞多種基因表達，改變骨骼結構及其力學特性，最終降低骨強度，引起骨質疏松。

1.3 瘦素和脂聯素 瘦素是肥胖基因的蛋白質產物，由成熟脂肪細胞分泌，它在骨骼發育方面有重要的調節功能。脂聯素存在于血漿、內臟、皮下等部位，具有胰島素增敏、抗動脈粥樣硬化等作用。研究表明，脂聯素可促進成骨細胞的增殖、分化和成骨，其與DM患者的骨密度(BMD)、骨流失和椎體骨折有一定聯系［7］。DM患者瘦素升高、脂聯素降低，可增加發生動脈粥樣硬化的風險［8］;而DM合并動脈粥樣硬化的患者BMD較低，且發生OP的風險較高［9］。

1.4 DM并發癥 隨著DM病程發展，患者可逐漸發生DM慢性并發癥，直接或間接影響其骨代謝和骨質疏松性骨折發生率。DM微血管并發癥可直接影響骨骼微循環系統，使骨骼新生血管供血減少，影響骨代謝;DM合并腎臟微血管病變患者的腎小管重吸收功能下降，鈣排泄增加;DM合并自主神經功能紊亂患者可導致胃腸吸收功能減退，造成鈣、磷吸收減少。另外，DM視網膜病變、DM周圍神經病變、DM足等可影響患者的日常生活，視物模糊、間歇性跛行等均可增加患者跌倒的風險，從而加大其發生骨折的風險。

1.5 降糖藥物 目前，國內常用的口服降糖藥物主要分為促胰島素分泌劑、雙胍類、噻唑烷二酮類及α-葡萄糖苷酶抑制劑等。研究發現，降糖藥物在治療DM的同時，也可影響患者的骨代謝。如促胰島素分泌劑類藥物可刺激胰島β細胞分泌胰島素，增加胰島素水平，促進骨形成;雙胍類藥物可改善外周組織對胰島素的敏感性，改善血脂譜，降低DM血管并發癥發生，影響骨代謝;噻唑烷二酮類藥物是過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)γ激動劑，PPAR家族是一類與甲狀腺激素和維甲酸受體密切相關的核受體家族，可激活PPARγ，引起骨生成減少、骨量減少，使骨髓脂肪含量增加［10］。

1.6 其他因素［3，11］①雌激素:DM患者血糖控制不佳、絕經后卵巢功能衰退、女性垂體—性腺軸紊亂等，均可影響骨代謝。②遺傳因素:研究表明，父母有骨質疏松病史或脆性骨折史的患者，其患骨質疏松及發生脆性骨折的風險較大。③DM患者體內維生素D3、維生素B6及甲狀旁腺素等變化，均對骨代謝有一定影響。

2 DM合并OP的防治

治療DM合并OP，應在控制血糖的基礎上預防骨質疏松及骨質疏松性骨折發生。在DM飲食基礎上增加鈣、磷及維生素D攝入，增加戶外運動，選擇對骨代謝影響較小的降糖藥物，并定期進行BMD測定，監測血鈣、尿鈣、骨生化指標等。對DM合并OP的患者除上述生活方式干預外，還應加強自身和環境的保護措施，防止跌倒及骨折發生，必要時聯合應用以下抗骨質疏松藥物。

2.1 雙磷酸鹽類 雙磷酸鹽類與骨骼羥磷灰石有較高的親和力，可特異性地結合到骨轉換活躍的骨表面，抑制破骨細胞功能，從而抑制骨吸收。因該類藥物進入血中約60%以原型從腎臟排泄，故用藥前必須檢查腎功能，腎功能異常患者應慎用或酌情減量。

2.2 降鈣素類 降鈣素類藥物是一種鈣調節激素，能抑制破骨細胞的生物活性，減少破骨細胞數量，阻止骨量丟失，增加骨量。

2.3 雌激素或選擇性雌激素受體調節劑類 該類藥物可抑制骨轉換，阻止骨丟失，主要用于絕經后骨質疏松。

2.4 甲狀旁腺激素(PTH)PTH是目前促進骨形成藥物的代表，小劑量rhPTH(1-34)有促進骨形成的作用，能有效地治療絕經后嚴重骨質疏松，增加BMD，降低椎體和非椎體骨折發生的危險。

2.5 鍶鹽 鍶的化學結構與鈣、鎂相似，在正常人體的軟組織、血液、骨骼和牙齒中存在少量鍶。人工合成的鍶鹽(如雷奈酸鍶)是新一代抗骨質疏松藥物，體外實驗和臨床研究證實，其可同時作用于成骨和破骨細胞，具有促進骨形成、抑制骨吸收的雙重作用。雷奈酸鍶能顯著提高BMD，改善骨微結構，降低骨折風險。但此藥不宜與鈣和食物同服，腎功能損害者慎用。

2.6 中藥 中藥可緩解OP癥狀、減輕骨痛、減少藥物副作用。目前，關于中藥改善BMD、降低骨折風險的大樣本臨床研究較少，還需進一步研究證實。

2.7 其他 運動療法和物理療法可作為OP的輔助治療。運動治療即早期進行健康、規律的鍛煉并持之以恒，保持每周至少3次不少于半小時的活動;其不僅能抑制受力部位BMD下降，還能增加骨直徑和骨礦物質含量，尤其是提高老年人的骨骼強度、降低摔倒風險。物理療法(如激光、光療、微波及電磁場療法等)能改善局部血液循環，促進骨細胞代謝，預防小腿深靜脈血栓形成，增強局部應力負荷;促進鈣、磷沉積，抑制破骨細胞功能，促進成骨細胞功能，從而改善骨質疏松。目前，臨床上常用低強度脈沖超聲治療，其可促進骨折修復及骨形成，增加BMD。

3 中醫對DM合并OP的認識

DM屬于祖國醫學的“消渴”范疇，《素問·奇病論》曰:“夫五味入口，藏于胃，脾為之行其精氣津液在脾，……，此人必數食甘美而多肥也。肥者，……，轉為消渴。”《證治準繩·消癉》曰:“渴而多飲為上消(經謂膈消)，消谷善饑為中消(經謂中消)，渴而便數有膏為下消(經謂腎消)”。古人將“消渴”分為上消、中消、下消，治療“消渴”須進行辨證論治。我院亓魯光教授根據多年的臨床經驗，將DM的病因病機總結為先天稟賦不足、五臟柔弱，飲食不節、蘊熱傷陰，情志不調、郁而化熱，六淫侵襲、化火傷陰，勞逸適度、房勞傷腎等;在辨證論治上分為陰虛燥熱、氣陰兩虛、陰陽兩虛、血瘀氣滯、濕熱中阻［12］。

在中醫歷代文獻中，眾多醫家將骨質疏松歸屬于“骨枯、骨痿、骨痹”等范疇，多從腎、脾、肝論治。《素問·上古天真論》曰:“女子七歲，腎氣盛，齒更發長;二七而天癸至，……，四七筋骨堅，……，七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子。丈夫八歲，腎氣實，……，二八腎氣盛，天癸至，……，四八筋骨隆盛，……，七八肝氣衰，筋不能動，……，腎臟衰，形體皆極，……，令五臟皆衰，筋骨懈墮，天癸盡矣。”《素問·五臟生成論》曰:“腎之合骨也，其榮發也，其主脾也。”《脾胃論·脾胃盛衰論》曰:“脾病則下流乘腎，土克水，則骨乏無力，足為骨蝕，令人骨髓空虛。”《素問·痿論》曰:“腎者水臟也，今水不勝火，則骨枯而髓虛，故足不任身，發為骨痿”;“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發為骨痿。”以上分別從生理、病理方面論述了“腎與骨”、“脾與骨”及“肝與骨”的關系，為“骨痿病”的辨證論治奠定了理論基礎。臨床主要分為腎陽虛證、腎陰虛證、肝腎不足、脾陽虛證、脾氣虛證、陰陽兩虛、瘀血阻絡等證［13，14］。

“消渴”患者多以陰虛為本，加之久病耗氣傷陰，氣血不足，筋骨失養，不榮則痛;氣虛無力行血、行津，日久生瘀、釀痰，痰瘀互結，或復感寒濕之邪，閉阻經絡，不通則痛，導致“骨痿、骨痹”發生。其基本病機是本虛，病位在骨，病性為本虛標實。腎虛、脾虛、肝腎不足，尤以腎陰虛為病之本，寒濕、瘀血為病之標。治療時應標本兼顧、辨證施治，在注重補腎、健脾、養血、益精、生髓等扶正的同時，兼施散寒除濕、行氣活血、祛瘀止痛等祛邪之法［15］。

研究表明，補腎中藥(杜仲、淫羊藿、牛膝、補骨脂等)對骨質疏松有一定治療作用;其治療機理是抑制骨吸收，刺激成骨細胞增殖，產生骨基質，使骨代謝轉為正態平衡，在有效維持骨量的同時，使已丟失的骨質在一定程度上得以恢復。在補腎健骨的同時，酌加益氣健脾除濕(如黃芪、山藥、黨參、白術、茯苓)、行氣活血(如枳殼、川芎、當歸)、祛風濕強筋骨(如桑寄生、狗脊)及含礦質的藥物(如龍骨、牡蠣)等，可起到標本兼治、扶正祛邪之作用。

4 問題和展望

目前，BMD仍是臨床診斷骨質疏松和評估骨折風險的金指標。研究認為，體質量指數(BMI)低的患者BMD偏低，發生骨質疏松的風險較高［16］。Meta分析表明，盡管T2DM患者的BMD多正常或高于正常，但其骨折風險明顯增加［17］。這表明不能單用BMD作為評價T2DM患者骨折風險的指標。在今后的研究中，應探索新的、更敏感的指標替代BMD用于T2DM患者的骨折風險評價。骨鈣素(OC)由成骨細胞分泌，動物實驗表明，OC不僅作用于骨代謝，對糖和脂肪代謝也起相關的作用。Toru等［7］研究證實，血清OC水平與空腹血糖、空腹胰島素、高敏C反應蛋白、BMI及體內脂肪量呈負相關。因此，OC能否聯合BMD作為評價DM患者骨質疏松的指標，還需進一步研究證實。

目前，雖然抗骨質疏松藥物治療DM合并OP的療效確切，但多作用單一、遠期療效不確切、費用較高，且存在便秘、胃腸道等不良反應;尤其是DM合并胃腸神經病變的患者對藥物的吸收率減低，且服藥后可加重患者的胃腸功能紊亂。有研究發現，中醫藥防治DM合并OP具有療效確切、副作用小、價格低廉的特點，其中中西結合治療的療效較好，且中醫藥在治療中可起到增效減毒的作用［18］。但由于系統深入的研究較少，缺少適合我國國情的療效確切、價格低廉、方法易操作、可大范圍推廣的綜合防治方案;因此，我們有必要運用中醫藥理論結合現代醫療技術，探討防治DM合并OP的有效方案。

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