變更藥品規格補充申請常見問題分析及建議

北京市藥品審評中心（100053）馮欣 王建嬌 田曉娟 佟利家

變更藥品規格為《藥品注冊管理辦法》中補充申請第5項，多數情況申請人是要在原有規格基礎上增加規格，這類補充申請批準后國家局核發一個新的批準文號，但在研究時卻只是在原規格上簡單的重復，故本文依據《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》，結合實際，對應特別關注的問題總結歸納，供大家參考。

1 立題合理性問題

1.1 安全性、有效性問題 對于安全性存在問題和有效性不確切的品種，如多組分生化制劑、中西藥復方口服制劑、某些原地標升國標產品等，應根據該品種的上市背景信息對其安全性、有效性進行再評價。

1.2 劑型問題 劑型合理性應在明確藥物理化性質及生物學性質的基礎上，結合藥物臨床治療需求進行分析。目前對注射劑劑型合理性和滅菌工藝的技術要求，在遵循劑型選擇一般原則的基礎上，從無菌保證水平考慮，注射劑要首選可采用終端滅菌工藝的劑型。若目前已有采用終端滅菌工藝的同品種注射劑上市，對采用無菌生產工藝的凍干粉針劑，其無菌保證水平低于已上市產品，一般不再批準其補充申請。

1.3 規格合理性問題 藥品的規格應根據方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度確定。結合《關于加強藥品規格和包裝規格管理的通知》（食藥監注函【2004】91號）的要求進行分析。對于單次劑量較大，最小劑量超過一個制劑單位（片/粒）可載藥量的，可以認可低于單次最小劑量的規格。兒童用藥等特殊情況需結合臨床應用進行分析說明。關于注射劑應符合91號文第五項的規定，若不符91號文要求，且未提供合理依據的，一般不予批準。

2 質量對比研究

2.1 質量標準 質量標準是保證產品質量的重要組成部分之一，其質控水平應不低于國內同品種質量標準、現行版國內外藥典的同品種標準，以及目前技術審評中對該品種的技術要求。根據實際情況盡可能將限度提高至最嚴格的要求，否則不予認可。若國內外對該品種質控要求（特別是某些關鍵項目）已提高，申請人應相應地提高質量標準，并進行相應的方法學驗證。對于無充分驗證基礎的標準，則應對重點檢查項目進行系統的方法學驗證。

2.2 質量對比研究 根據《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》進行分類并開展相應的研究。重點關注有關物質、溶出度、含量等關鍵檢查項的變化情況。提供與參比樣品進行的全面質量比較研究資料及相應的圖譜資料。對比研究用樣品原則上應采用國外原研產品進行質量對比，若原研產品未在我國上市，可選市場主流品種及變更前樣品進行質量對比；若國外原研產品已經進口，但與擬變更制劑的劑型不同，可采用相同給藥途徑的國外原研產品，作為雜質研究的對比樣品。

2.3 有關物質 特別需要關注變更后產品在有關物質方面的控制程度是否達到當前技術要求。在審評中遇到變更后采用了新的檢測方法或變更了色譜條件的情況，申請人一般認為沿用中國藥典或國外藥典的標準就可以不再提供新方法的方法學驗證資料。對于這種對關鍵項目未做驗證的新方法，原則上不予接受，除其能滿足最新技術要求且雜質檢出情況非常明確、可控。在審評中還常遇到雜質限度控制不夠完善。如缺少對單個雜質限度控制、缺少對單個結構已知的特定雜質的限度控制等。而對于雜質檢查結果可用具體數值表示，但僅注明“符合規定”的，也不予認可。

2.4 溶出度問題 當口服固體制劑變更規格時，應對變更后產品的溶出度（釋放度）進行重點考察。此項目需關注溶出（釋放）方法及檢測方法兩個方面。若其發生變更時均須依據變更程度，進行全面及針對性的方法學驗證。在目前的審評中，對于溶出度通常建議將小杯法修訂為大杯法，同時考慮其他技術要求是否符合最新要求，從而進行綜合評判。對于溶出度限值定的偏低，申請人需依據實際研究情況進行修訂。此外，對于溶出行為與原研品有明顯差異的，會要求進行生物等效性試驗，如果差異較大，一般不予批準。

3 穩定性

穩定性考察中考察指標是否涵蓋全面，加速和長期試驗條件、時間跨度是否符合2010版《中國藥典》的規定[1]，尤其注意半透性包材的試驗條件。