探析β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素在臨床上的應(yīng)用

華北電網(wǎng)有限公司北京電力醫(yī)院（100073）張素紅 唐亞娟

近年來，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗菌藥物復(fù)方制劑廣泛應(yīng)用于臨床，用于治療各種病原菌引起的感染性疾病，這種聯(lián)用減少了單一使用時(shí)的缺點(diǎn)。但由于病原菌中產(chǎn)酶菌株不斷增加，特別是廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的出現(xiàn)為β-內(nèi)酰胺類藥物帶來新的挑戰(zhàn)，由于該類酶大部分由質(zhì)粒介導(dǎo)，能水解氧化亞氨基β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與β-內(nèi)酰胺抗生素聯(lián)用，增強(qiáng)抗菌活性，擴(kuò)大抗菌譜，已成為解決該類耐藥性的有效措施[1][2]。因此，掌握β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗菌藥物復(fù)方制劑的藥理特點(diǎn)尤為重要。

1 克拉維酸（Clavulanlc acid，CVA）

克拉維酸是第一個(gè)篩選成功的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，是一種從鏈霉菌中分離得到的新型氧化青霉烷類化合物，能增強(qiáng)氨芐西林對(duì)產(chǎn)青霉素酶的金黃色葡萄球菌和產(chǎn)質(zhì)粒編碼的β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性。抑酶活性較舒巴坦強(qiáng)2～5倍，與氨芐西林、羥氨芐青霉素、替卡西林、頭孢噻啶等β-內(nèi)酰胺抗菌藥物合用，對(duì)多數(shù)G+、G-菌均顯示明顯抗菌增效作用。

1.1 克拉維酸/羥氨芐青霉素（SB公司開發(fā)） 劑型有注射劑、片劑、糖漿、干糖漿、混懸液等，便于不同年齡患者以不同方式使用。本品長效制劑亦在研究中。克拉維酸/羥氨芐青霉素較羥氨芐青霉素增效約16～64倍，約65%～87%的羥氨芐青霉素耐藥株轉(zhuǎn)為敏感。

1.2 克拉維酸/阿莫西林（SB公司開發(fā)）本品增強(qiáng)了阿莫西林的抗菌活性，對(duì)多數(shù)G+、G-菌均顯示明顯抗菌增效作用，可治療尿路感染、嚴(yán)重組織感染。但阿莫西林/克拉維酸最常用于治療上呼吸道感染，尤其是中耳炎。

1.3 克拉維酸/替卡西林（SB公司開發(fā)）本品與替卡西林相比，增效約8～32倍，約31%～60%的替卡西林耐藥株轉(zhuǎn)為敏感。適應(yīng)于產(chǎn)酶腸菌科細(xì)菌、綠膿桿菌、厭氧菌等感染。

2 舒巴坦（Sulbactam，ABT）

舒巴坦可提高氨芐西林、頭孢哌酮、青霉素G、羥氨芐青霉素、羧芐青霉素、美洛西林、哌拉西林、頭孢氨芐、頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢噻肟等耐酶能力。舒巴坦穩(wěn)定，半衰期長，除了質(zhì)粒β-內(nèi)酰胺酶外，對(duì)染色體產(chǎn)生的誘導(dǎo)酶也有一定的抑制作用，抑酶普較廣泛[3]。

2.1 舒巴坦/氨芐西林（輝瑞公司開發(fā)）舒巴坦與氨芐西林以1∶2組成復(fù)方制劑。可使氨芐西林的血濃度提高2倍，增效8～16倍，使50%氨芐西林耐藥株轉(zhuǎn)為敏感。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌對(duì)各種β-內(nèi)酰胺抗生素耐藥，近年研究表明，舒巴坦/氨芐西林對(duì)該類細(xì)菌有抑制作用。

2.2 舒巴坦/頭孢哌酮（輝瑞公司開發(fā)）頭孢哌酮對(duì)TEM型β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定。舒巴坦與頭孢哌酮配伍，既可擴(kuò)大頭孢哌酮的抗菌譜，又有強(qiáng)耐酶作用。舒普深對(duì)92%的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。

3 他唑巴坦（Tazobactam，TAZ）

系青霉烷砜類衍生物。與抗生素有良好的協(xié)調(diào)抗菌作用。其抑酶活性、抗菌譜廣度和深度都優(yōu)于舒巴坦和克拉維酸，且具有組織穿透力強(qiáng)，分布廣，對(duì)染色體、質(zhì)粒介導(dǎo)的多種超廣譜酶、青霉素酶有強(qiáng)大的抑制功效。他唑巴坦/哌拉西林（Lederle公司開發(fā)）有良好的藥代動(dòng)力學(xué)同步性，可使抑制細(xì)菌生長的最低抗菌濃度（MIC）降低2～8倍。亦可使眾多的G+、G-、厭氧菌等產(chǎn)酶性耐藥菌對(duì)哌拉西林耐藥轉(zhuǎn)為敏感。有研究顯示，產(chǎn)ESBLs菌對(duì)他唑巴坦/哌拉西林耐藥率最低，對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸的耐藥率相對(duì)較高；對(duì)產(chǎn)ESBLs菌與非產(chǎn)ESBLs菌比較，兩者對(duì)他唑巴坦/哌拉西林沒有顯著差異[4]。因此，臨床在治療超廣譜β-內(nèi)酰胺酶感染時(shí)，對(duì)于含酶抑制劑的復(fù)合抗生素，應(yīng)首選他唑巴坦/哌拉西林。

對(duì)大腸桿菌，他唑巴坦提高哌拉西林抗菌活性4～128倍，對(duì)產(chǎn)酶的脆弱擬桿菌及擬桿菌屬和梭桿菌屬，抗菌活性提高6～18倍，對(duì)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的菌屬，他唑巴坦/哌拉西林亦顯示良好的協(xié)同抗菌作用。他唑巴坦與阿帕西林聯(lián)用亦取得很好效果。

4 西司他?。–S）

西司他丁是DHP-1酶抑制劑。西司他丁/亞胺培南（MSD公司開發(fā)）。亞胺培南在體內(nèi)單獨(dú)使用可被腎脫氫肽酶降解而產(chǎn)生腎毒性，西司他丁為腎脫氫肽酶抑制劑，故臨床使用1∶1復(fù)合制劑—泰能。泰能幾乎耐受所有主要類型的β-內(nèi)酰胺酶，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁外膜有較好的穿透性，體內(nèi)分布廣，通過阻礙細(xì)胞壁的合成而起到殺菌作用。適用于多元耐藥菌感染、多種細(xì)菌包括厭氧菌混合感染。第三代頭孢菌素耐藥之重癥感染，可考慮選用本品。

5 開發(fā)中的酶抑制劑

目前正在開發(fā)的制劑，如Beecham公司的BRL-42715預(yù)計(jì)比克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦增效作用還強(qiáng)；Brobactam系β-內(nèi)酰胺酶高效抑制劑，與氨芐西林的比例從1∶3～1∶10均能增強(qiáng)氨芐西林對(duì)廣范圍產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的臨床分離菌的抑制作用。Roche公司研制的R-o48-1220與阿帕西林配伍，對(duì)綠膿桿菌的抗菌作用將優(yōu)于亞胺培南、頭孢他定。Lederle公司研制的CL-186195和CL-186659對(duì)現(xiàn)有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑均難以奏效的菌屬β-內(nèi)酰胺酶顯示強(qiáng)大的抑制活性。

有文獻(xiàn)表明，目前β-內(nèi)酰胺類占抗生素制劑的主導(dǎo)地位。頭孢菌素類占51%，青霉素類占21.5%。酶抑制劑復(fù)合抗生素占比例很大。酶抑制劑使產(chǎn)酶菌株恢復(fù)敏感，并增強(qiáng)抗生素抗菌活性；在治療耐藥菌感染方面必將發(fā)揮重要的作用。