智能納米水凝膠的制備及其刺激響應性能和應用研究進展

查劉生，王秀琴，鄒先波，陸 晨

（東華大學 纖維材料改性國家重點實驗室，上海 201620）

智能納米水凝膠的制備及其刺激響應性能和應用研究進展

查劉生，王秀琴，鄒先波，陸 晨

（東華大學 纖維材料改性國家重點實驗室，上海 201620）

粒徑為1～1 000 nm的智能納米水凝膠是近年來受到國內外普遍關注的智能聚合物納米材料。介紹了制備智能納米水凝膠的4種方法：沉淀聚合/交聯法、反相乳液聚合/交聯法、自組裝/交聯法和微模板成型/交聯法，評述了這些制備方法的優缺點；同時論述了溫度、pH、光、磁場和分子識別等單刺激響應性智能納米水凝膠以及多重刺激響應性智能納米水凝膠的研究進展情況；最后簡單介紹了智能納米水凝膠在藥物輸送與可控釋放、醫學診斷、生物傳感器、智能微反應器和吸附與分離等方面的應用。

智能納米水凝膠；沉淀聚合；反相乳液聚合；交聯；刺激響應性能

納米水凝膠（Nanohydrogel或簡稱為Nanogel）是粒徑通常在1～1 000 nm的水凝膠粒子，能穩定分散在水中形成膠體體系。納米水凝膠的分子鏈結構介于支化聚合物和交聯網狀聚合物之間，內部為交聯網狀結構，表面通常為毛發狀的支化結構。納米水凝膠內部分子鏈之間的交聯點既可以是由化學鍵形成的化學交聯點，也可以是通過氫鍵、靜電吸引或疏水相互作用等弱相互作用形成的物理交聯點［1］。智能納米水凝膠（Intelligent nanogel或Smart nanogel）是能對外界刺激產生響應的納米水凝膠，因此又被稱為刺激響應性納米水凝膠（Stimulus responsive nanogel）。外界刺激通常包括微小的環境溫度、分散介質pH和離子強度的變化，以及光、磁場、特定的化學物質或生物物質等。有的智能納米水凝膠還可對其中兩個或兩個以上的刺激產生響應，這類智能納米水凝膠又被稱為多重刺激響應性納米水凝膠。智能納米水凝膠受到外界刺激產生響應的形式通常表現為體積、含水量、折光指數、膠體穩定性、軟硬度、內部凝膠網絡的通透性和親疏水性等物理化學性能的變化。智能納米水凝膠最早報道于20世紀80年代初，當時未受到特別的重視。近十年來，隨著納米科技、生物醫學和智能材料的發展，智能納米水凝膠顯示出誘人的應用前景，因此對其制備方法、結構與性能的關系以及應用領域的研究受到國內外的高度關注。

本文結合本課題組近十年來的研究工作，對智能納米水凝膠的制備、刺激響應性能及其應用進行了介紹和評述。

1 智能納米水凝膠的制備

1.1 沉淀聚合/交聯法

沉淀聚合法最早用于合成具有溫度刺激響應性的聚（N- 異丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）智能納米水凝膠［2］。本課題組研究了N- 異丙基丙烯酰胺（NIPAM）聚合及與其他親水單體共聚形成溫度刺激響應性納米水凝膠的機理［3］。與一般的水溶性聚合物不同，PNIPAM的水溶液存在最低臨界溶解溫度（LCST），約為32 ℃。因此采用沉淀聚合法合成PNIPAM納米水凝膠時，反應溫度一定要高于32 ℃，通常為60～80 ℃。在反應過程中，加入的熱引發劑分解生成初級自由基，引發NIPAM和交聯劑N，N′- 亞甲基雙丙烯酰胺（MBA）聚合。當形成的PNIPAM自由基鏈增長到某一臨界鏈長時，就會由原來的親水鏈變為疏水鏈，產生所謂的“coil - to - globule”（從無規線團到球形粒子）的構象轉變，反應體系中出現了初級粒子，這一階段為沉淀聚合反應的成核期。初級粒子有可能通過兩種途徑實現粒徑增長，最終形成納米水凝膠：一是增溶、吸附或包埋在初級粒子中的少量NIPAM單體、交聯劑和未發生相分離的PNIPAM自由基鏈通過聚合反應形成交聯結構和實現粒子增長；二是由于初級粒子比表面積大，有限的表面電荷難以通過靜電排斥作用使其穩定分散在水中，因此初級粒子在布朗運動過程中會因碰撞而發生聚并生成更大的粒子，其內部通過進一步的聚合反應和交聯反應形成交聯結構。凡是能發生自由基聚合反應、形成的聚合物水溶液存在LCST的單體都可通過類似的機理，采用沉淀聚合法合成溫度刺激響應性納米水凝膠［4］。常規的沉淀聚合法不使用乳化劑等小分子添加劑，制得的智能納米水凝膠表面無污染，但粒徑通常較大（大于500 nm）；加入帶電荷的親水單體共聚或使用立體穩定劑可制備粒徑較小的智能納米水凝膠［5-7］。

沉淀聚合法的一個特點是可以利用其他膠體粒子作為模板或種子，將具有刺激響應性的聚合物包覆在模板粒子上，形成多重刺激響應性或具有多功能的智能復合納米水凝膠［8］。本課題組采用這種方法將具有交聯結構的PNIPAM聚合物包覆在表面經過改性的二氧化硅膠體粒子上，然后通過氫氟酸除去二氧化硅粒子模板，首次得到具有中空結構的溫度刺激響應性納米水凝膠［9］。

沉淀交聯法是通過加入交聯劑或加熱等方法使某些水溶性聚合物從均相的水溶液中沉淀出來并形成交聯結構，從而制得智能納米水凝膠。如在濃度較稀的殼聚糖（CS）水溶液中加入乙二胺二乙酸二乙醛交聯劑，可得到粒徑為70～80 nm的pH刺激響應性納米水凝膠［10］。如果在濃度較稀的CS水溶液中加入某些特定結構的聚電解質，也能通過靜電相互作用形成具有物理交聯點的智能納米水凝膠［11］。具有LCST的聚合物水溶液加熱到LCST以上溫度時，就會從水介質中沉淀出來形成納米水凝膠。納米水凝膠的粒徑大小與聚合物水溶液的濃度、溫度和加熱歷史有關。如將濃度較稀的羥丙基纖維素（HPC）水溶液加熱到其LCST（～41 ℃）以上溫度時，就會形成亞穩態的納米水凝膠，再用二乙烯基亞砜作交聯劑使HPC分子鏈上的羥基之間發生交聯反應，就能得到體積相轉變溫度（VPTT）約為41 ℃的溫度刺激響應性納米水凝膠［12］。采用該方法制備智能納米水凝膠時，使用的水溶性聚合物的濃度不能太高，否則易形成大塊水凝膠，因此這種制備方法的效率較低。

1.2 反相乳液聚合/交聯法

合成智能納米水凝膠的單體、交聯劑或聚合物等原料絕大多數都是親水的，因此可以采用適當的乳化方法（如機械攪拌乳化、均質乳化、膜乳化或微流體乳化等）將這些原料形成的水溶液分散在有機連續相中制成W/O型反相乳液，然后引發單體和交聯劑發生聚合反應或使聚合物之間發生交聯反應，在除去有機連續相、乳化劑和助乳化劑后，最終得到能穩定分散在水中的智能納米水凝膠［13］。常規的反相乳液聚合法合成的智能納米水凝膠的粒徑較大，通常為微米級；細乳液聚合法可合成粒徑小于1 μm的納米水凝膠；微乳液聚合法合成的納米水凝膠粒徑更小，一般小于100 nm。聚合反應或交聯反應發生在微小的水溶液液滴中，可在室溫下采用氧化-還原引發體系引發聚合反應等比較溫和的反應條件，因此有利于在納米水凝膠中包埋生物活性組分［14］。該方法的缺點是用有機化合物作為反應介質，細乳液或微乳液聚合反應配方中用到的乳化劑和助乳化劑的量較大，給智能納米水凝膠的純化帶來很大的困難。

Bouillot等［15］以丙烯酰胺（AAm）和丙烯酸（AA）為單體，通過反相微乳液聚合法合成了兩類具有不同化學結構的納米水凝膠：一類是由兩種單體和交聯劑共聚形成的AA -co- AAm共聚物納米水凝膠，另一類是由兩種單體分別聚合得到的兩種均聚物通過氫鍵作用形成的具有互穿聚合物網絡（IPN）結構的納米水凝膠。兩類納米水凝膠都有正溫度刺激響應性，只不過具有IPN結構的納米水凝膠的VPTT范圍更窄；另外，它們還都有pH刺激響應性。Matyjaszewski課題組［16］在反相細乳液體系中通過原子轉移自由基聚合法（ATRP）合成了以二硫鍵為交聯點的聚甲基丙烯酸聚乙二醇單甲醚酯納米水凝膠，該納米水凝膠在細胞內遇到還原性物質可發生降解。與常規的自由基聚合法相比，ATRP等活性自由基聚合法合成的納米水凝膠的最大優點就是粒子大小均勻、結構組成可控。

采用膜乳化技術可制得單分散的智能納米水凝膠［17］。受到乳化膜孔徑的限制，這種方法難以制備粒徑小于100 nm的智能納米水凝膠。微流體乳化技術使用的設備可能要更復雜一些，它是將分開通過微通道輸送的單體、交聯劑或聚合物配成的水溶液與連續有機相在逐漸變細的會合部位中混合，并乳化形成W/O型乳液，再原位聚合或交聯形成智能納米水凝膠。微通道大小、溶液流動的速度和交聯反應時間對智能納米水凝膠的形狀和大小均有影響［18］。

1.3 自組裝/交聯法

分子自組裝是指分子通過非共價鍵作用自發形成具有熱力學穩定性且具有明確有序結構的聚集體的過程，驅動分子自組裝過程的作用力包括氫鍵作用、靜電相互作用、疏水相互作用和范德華力等。具有特定結構的水溶性聚合物通過這些弱相互作用的驅動就能自組裝形成納米水凝膠［19］。納米水凝膠中形成的物理交聯點不夠穩定，在高溫或高鹽濃度等環境條件下易發生解離。如果采用化學交聯或光交聯等方法使自組裝形成的智能納米水凝膠具有化學交聯結構，就能顯著提高它的穩定性。如果采用二硫鍵為交聯點，制得的智能納米水凝膠還能識別特定的還原性物質，如使細胞中的谷胱甘肽等發生降解［20］。自組裝/交聯法制備智能納米水凝膠的條件比較溫和，一般在水介質中進行，因此有利于在其中包埋蛋白質等生物活性組分［21］。

自組裝/交聯法尤其適用于制備基于天然聚合物的智能納米水凝膠［22］。天然多糖分子鏈上有很多羥基，用聚丙烯酸（PAA）等含羧酸基團的聚合物對其接枝改性，形成的接枝共聚物在水介質中通過氫鍵作用自組裝并進一步發生交聯反應就能得到智能納米水凝膠。Dou等［23］將用PAA接枝改性羥乙基纖維素制得的接枝共聚物在水介質中自組裝為納米水凝膠，再用含氨基的交聯劑使納米水凝膠中的PAA分子鏈形成交聯結構，得到具有穩定結構的pH刺激響應性納米水凝膠。HPC經PAA接枝改性后形成的接枝共聚物，在水介質中自組裝并經化學交聯反應制備的納米水凝膠具有溫度刺激響應性［24］。Morimoto等［25］采用可逆加成-碎裂轉移聚合法在支鏈淀粉（PuL）分子鏈上接枝相對分子質量為800～40 000的短PNIPAM支鏈，PNIPAM支鏈以巰基基團（—SH）封端。當水介質的溫度超過PNIPAM支鏈的LCST時，溶解在其中的PuL -g- PNIPAM-SH接枝共聚物會因PNIPAM支鏈的疏水相互作用而自組裝為粒徑40～50 nm的納米水凝膠。在氧氣的作用下，納米水凝膠中PNIPAM支鏈末端的—SH基團之間因氧化作用而產生二硫鍵，在納米水凝膠中形成新的化學交聯點。該交聯點在某些還原劑的存在下又會發生斷裂，重新生成兩個—SH基團。因此最終得到的納米水凝膠既有溫度刺激響應性，又可識別特定的還原性物質。

1.4 微模板成型/交聯法

該方法是先將單體與交聯劑的水溶液或聚合物水溶液加入到微模板中，然后通過化學引發或光引發的方法使微模板中的單體與交聯劑發生自由基聚合反應，或使聚合物分子鏈之間產生化學交聯點或物理交聯點，最后再將形成的納米水凝膠從微模板中分離出來。這種方法的最大優點是能制備不同形狀的智能納米水凝膠［26］。另外，采用該方法能比較容易地包埋細胞或其他生物活性組分，尤其是采用物理交聯的方法更有利于保持這些生物組分的活性。不過受微模板大小的限制，該方法難以制備尺寸較小的智能納米水凝膠。

制備微模板的方法有多種，其中光刻微模板法是比較常用的方法。該方法是將可形成水凝膠的單體、交聯劑或聚合物水溶液與光引發劑混合后涂覆在一底板（材質一般為聚苯乙烯、硅或玻璃等）上，再加上一層具有微孔洞的遮擋板，然后用特定波長的光照射。光線照在微孔洞上可引發其中的單體與交聯劑發生自由基聚合反應或使聚合物分子鏈之間形成交聯結構，最終形成形狀與微孔洞成互補關系的水凝膠粒子［27］。Ito［28］采用這種方法制備了一種具有pH刺激響應性的納米水凝膠，他采用四疊氮苯胺修飾的PAA為水凝膠的前體，制得的納米水凝膠的形狀與所用遮擋板的孔洞形狀成互補關系，pH刺激響應性與前體中四疊氮苯胺的含量有關，這是由于四疊氮苯胺基團在光引發下發生交聯反應形成了納米水凝膠的交聯點。光刻微模板法最突出的特點是能夠很好地控制納米水凝膠的尺寸和形狀，用該方法合成的智能納米水凝膠粒徑可小于200 nm，形狀可以有梯形、棒狀、錐形和箭頭狀等。不足之處在于設備昂貴，加工成本高，并且對環境的要求高。 凹槽微模板法與光刻微模板法類似，首先將形成水凝膠的前體水溶液裝入具有凹槽的微模板中，再采用光照射使其聚合或交聯形成具有固定尺寸和形狀的水凝膠粒子［29］。脂質體是由兩親性的磷脂分子通過自組裝形成的具有雙層壁結構的空心囊泡，它的空腔也可作為微模板來制備智能納米水凝膠。Hong等［30］以納米尺寸的脂質體內核為模板，首先將海藻酸鈉包覆在脂質體的核內，然后加入含Ca2+的水溶液；當溶液溫度超過脂質體的熔點時，溶液中的Ca2+會通過脂質體殼層進入核內，與海藻酸鈉發生交聯反應；加入表面活性劑除去表面的脂質體后得到粒徑為120～200 nm的海藻酸納米水凝膠。該納米水凝膠能根據溶液中離子強度的變化而產生響應。

2 智能納米水凝膠的刺激響應性能

2.1 溫度刺激響應性納米水凝膠

溫度刺激響應性納米水凝膠是當環境溫度達到特定值時可發生體積膨脹或收縮（即所謂體積相轉變）的智能納米水凝膠，該特定溫度稱之為它的VPTT。根據溫度刺激響應性納米水凝膠體積隨溫度變化的趨勢不同，可將其分為兩類：負溫度刺激響應性納米水凝膠和正溫度刺激響應性納米水凝膠。負溫度刺激響應性納米水凝膠的體積在環境溫度達到VPTT時隨溫度升高而減小，這一類溫度刺激響應性納米水凝膠目前研究得較多，典型的是由具有交聯結構的PNIPAM形成的納米水凝膠，它的VPTT約為33 ℃。負溫度刺激響應性納米水凝膠通常由在水介質中具有LCST的聚合物形成，分子鏈結構中含有一定比例的疏水基團和親水基團。當環境溫度高于VPTT時，分子鏈中親水基團與水分子之間形成的氫鍵發生斷裂，而分子鏈上疏水基團之間的疏水相互作用增強，導致水分子從納米水凝膠內部排出，從而發生體積相轉變［2］。而正溫度刺激響應性納米水凝膠的體積在環境溫度達到VPTT時隨溫度升高而增大。這類溫度刺激響應性納米水凝膠主要有兩種：一種是由在水介質中具有最高臨界溶解溫度的聚合物形成；另一種是基于兩種不同聚合物之間的弱相互作用（如氫鍵作用）形成的納米水凝膠，溫度升高會破壞這種相互作用［15,31-32］。目前，關于正溫度刺激響應性納米水凝膠的研究報道較少。

VPTT及其范圍是溫度刺激響應性納米水凝膠兩個最重要的性能參數，它反映了其內部聚合物分子鏈的親疏水性，并且決定了它的使用范圍。通常采用多種單體共聚的方法來調節負溫度刺激響應性納米水凝膠的VPTT。本課題組采用親水的甲基丙烯酸 - 2 -（N，N- 二甲胺基）乙酯（DMAEMA）單體與NIPAM和MBA共聚，合成的NIPAM-co-DMAEMA共聚物納米水凝膠的VPTT隨DMAEMA單元含量的增加而升高［33］。而疏水性較強的單體與NIPAM共聚往往比較困難，如Benee等［34］用月桂酸乙烯酯與NIPAM共聚合成的溫度刺激響應性納米水凝膠的VPTT與疏水單體的用量關系不大。原因是聚合過程中疏水單體形成的聚合物鏈段由于疏水相互作用而聚集，形成了納米水凝膠的內核，而PNIPAM位于其殼層，兩種單體沒有達到共聚的目的。本課題組通過改進加料方法使疏水性較強的丙烯酸叔丁酯單體（tBA）與NIPAM共聚，合成的NIPAM -co- tBA共聚物納米水凝膠的VPTT在較寬的范圍內隨tBA用量的增加而降低［35-36］。

與大塊溫度刺激響應性水凝膠在VPTT下發生的非連續體積相轉變相比，溫度刺激響應性納米水凝膠發生的是連續的體積相轉變，即納米水凝膠的體積在一定的溫度范圍內發生收縮或膨脹。溫度刺激響應性納米水凝膠的VPTT范圍越寬，意味著它的溫度刺激響應性能越差，對它的實際應用將產生不利影響。尤其是通過單體共聚合成的溫度刺激響應性納米水凝膠，其VPTT的范圍隨共聚單體用量的增加而明顯變寬。本課題組在前人對PNIPAM納米水凝膠的內部結構進行了充分研究的基礎上，認為由里到外的不均勻交聯結構是造成它發生連續體積相轉變的主要原因［37-39］，為此采用半間歇式與連續式沉淀聚合工藝或采用自交聯的辦法合成了VPTT范圍較窄的PNIPAM納米水凝膠和NIPAM -co- AA共聚物納米水凝膠。通過研究納米水凝膠合成過程中溶脹比隨反應時間的變化關系，證明了上述方法合成的PNIPAM納米水凝膠具有比較均勻的內部交聯結構。另外，本課題組采用鋰蒙脫石為物理交聯劑，合成了VPTT范圍較窄的納米水凝膠［40-41］，納米水凝膠中剝離的鋰蒙脫石片層以氫鍵、離子鍵或配位鍵的方式與聚合物分子鏈產生相互作用，形成的物理交聯點分布比較均勻。

2.2 pH刺激響應性納米水凝膠

pH刺激響應性納米水凝膠是當其分散介質的pH越過某一臨界pH（pHc）時發生體積突變的智能納米水凝膠。pH刺激響應性納米水凝膠通常由具有交聯結構的帶弱酸性基團或弱堿性基團的聚電解質形成，也有可能是由同時帶這兩種基團的兩性聚電解質組成。當分散介質的pH大于弱酸型聚電解質的電離常數（pKa）時，其分子鏈側鏈上的弱酸性基團電離形成帶負電荷的陰離子基團，從而在納米水凝膠內部產生較大的滲透壓，使其發生溶脹。而當分散介質的pH小于弱堿型聚電解質的電離常數（pKb）時，則其分子鏈上的弱堿性基團接受質子形成帶正電荷的陽離子基團，同樣由于納米水凝膠內部滲透壓的上升而使其產生溶脹。如以聚乙二醇（PEG）為殼層、交聯的聚甲基丙烯酸（PMA）為核的納米水凝膠在分散介質pH由5增大到9時發生體積增大，這是由于PMA分子鏈的羧酸基團在該pH范圍內發生電離所致［42］。如果將上述納米水凝膠的核換成交聯的聚乙烯胺（PEI ），那么當分散介質的pH從8.5增大到10.0時，由于PEI分子鏈上的胺基基團去質子化，納米水凝膠的體積會發生明顯的收縮［43］。

pHc是pH刺激響應性納米水凝膠的關鍵性能參數，它決定了pH刺激響應性納米水凝膠的用途或使用范圍。pHc通常由納米水凝膠內懸掛在聚電解質分子鏈上的弱酸性基團的pKa值或弱堿性基團的pKb值所決定。聚電解質分子鏈中引入疏水基團會導致pHc發生改變［44］。由于水介質的離子強度會影響弱酸性基團的pKa值或弱堿性基團的pKb值［45-46］，因此也會對pH刺激響應性納米水凝膠的pHc產生影響。這一點在pH刺激響應性納米水凝膠進入人體生理液或病灶部位時尤其需要考慮。

由兩性聚電解質構成的pH刺激響應性納米水凝膠的最主要特征是在水介質中存在等電點（IEP），類似于蛋白質，IEP可由兩性聚電解質的化學組成來調節。不同于上面介紹的基于弱酸型或弱堿型聚電解質形成的pH刺激響應性納米水凝膠，只要水介質的pH偏離兩性聚電解質納米水凝膠的IEP時，即pH不管是增加還是減小，它都會發生相轉變，產生體積溶脹［47］。由兩性聚電解質形成的pH刺激響應性納米水凝膠還有一個特點，就是存在所謂的“反聚電解質效應”，即納米水凝膠的體積隨水介質離子強度的增加而增大［48］。這一點要求我們在使用基于兩性聚電解質的pH刺激響應性納米水凝膠時要考慮到環境的離子強度。由兩性聚電解質形成的納米水凝膠的表面電荷性質會在分散介質的pH越過IEP時發生翻轉，有人利用這一特性有效地將載藥的pH刺激響應性納米水凝膠輸送到癌細胞內部［49］。

提高pH刺激響應性納米水凝膠相轉變前后的體積變化程度一直是近年來努力的方向。本課題組采用一步沉淀聚合法使線型PAA和交聯的PNIPAM形成具有半互穿網絡結構的納米水凝膠［50］。該納米水凝膠具有超強的pH刺激響應性，當環境pH從4.0增大到6.0時，體積可增加125倍。

2.3 磁場刺激響應性納米水凝膠

磁場刺激響應性納米水凝膠是含磁性納米粒子（如Fe2O3或Fe3O4納米粒子）的雜化納米水凝膠。磁性納米粒子的毒性與其大小、形狀、組成和表面接枝的功能組分有關［51］。磁性納米粒子可通過多種乳液聚合法或原位合成技術包埋在納米水凝膠中［52-54］。目前這些方法存在的主要問題是難以確保磁性納米粒子均勻分布在所有納米水凝膠中。納米水凝膠中磁性納米粒子的含量影響到它的磁場響應性和在交變磁場作用下產生的熱量大小。如果能形成以磁性納米粒子為核、水凝膠為殼層的具有核殼結構的納米水凝膠，就能較好地解決這一問題。如Gaharwar等［55］采用兩步法制備了這種具有核殼結構的磁場刺激響應性納米水凝膠。他們首先用硅烷偶聯劑對磁性納米粒子表面進行改性，使其表面接枝胺基基團，然后通過部分氧化的HPC分子鏈上的羧基與磁性納米粒子表面的胺基發生縮合反應，將具有溫度刺激響應性的HPC包覆在磁性納米粒子表面。

磁場刺激響應性納米水凝膠的刺激響應性表現在兩個方面：一是可通過外加的永久磁場將納米水凝膠輸送到特定部位，如將載藥的納米水凝膠輸送到人體病灶部位［56］；二是利用磁性納米粒子在交變磁場作用下可產生熱量的特性，使包埋有磁性納米粒子的溫度刺激響應性納米水凝膠發生體積相轉變。如Purushotham等［57］將磁性納米粒子包埋在PNIPAM納米水凝膠中，在外加交變磁場的作用下，磁性納米粒子產生的熱量使納米水凝膠的溫度高于33 ℃，導致納米水凝膠發生收縮。另外也可直接使用磁場刺激響應性納米水凝膠在交變磁場作用下產生的熱量，如用于癌癥的熱治療［58］。

2.4 光刺激響應性納米水凝膠

光刺激響應性納米水凝膠是受到光照后可發生體積相轉變的智能納米水凝膠。從產生體積相轉變的機理角度可將它分為兩種類型：一種是由含光活性基團（如偶氮苯、螺苯并吡喃和三苯甲烷等）的光響應性聚合物形成，這些活性基團受到光照后構型發生變化或形成帶電荷的基團，導致聚合物分子鏈的構象或親疏水性發生變化，引起納米水凝膠發生體積相轉變［59-60］。比如偶氮苯基團是由兩個苯環通過偶氮鍵連接起來的光活性基團，存在順式和反式兩種異構體。當受到特定波長的紫外光照射時，偶氮苯基團的反式異構體會轉變為順式異構體；當受到藍光照射時，順式異構體轉變為反式異構體。如果偶氮苯基團位于形成納米水凝膠的聚合物分子主鏈上，其順-反異構體的轉化會導致聚合物分子鏈的構象發生明顯變化，從而引起納米水凝膠發生體積相轉變。由于引發這類光刺激響應性納米水凝膠發生體積相轉變的光為紫外光或波長較短的藍光，因此它在生物醫學領域的應用受到很大限制。

另一種光刺激響應性納米水凝膠是由貴金屬納米粒子和溫度刺激響應性納米水凝膠形成的復合體系。當這類納米水凝膠受到光照時，其中的貴金屬納米粒子（如銀納米粒子或金納米粒子等）吸收光并把它轉換成熱量，導致溫度刺激響應性納米水凝膠的溫度超過它的VPTT，從而發生體積相轉變。由于金納米粒子吸收的是波長為700～900 nm的紅外光，而紅外光對生物細胞或組織的傷害很小［61-62］，且金納米粒子本身的毒性較小，因此含金納米粒子的光刺激響應性納米水凝膠在生物醫學領域有良好的應用前景。金納米粒子可通過反相微乳液聚合法、膠體模板聚合法或原位合成法等方法引入到納米水凝膠的聚合物網絡中［63-65］。

2.5 分子識別響應性納米水凝膠

生物系統能識別特定的離子或生物分子而產生響應，即通過改變生物大分子的構象或重排其構成來產生特定的生物功能。生物系統的這種分子識別響應性已被材料科學家模仿來制備可識別特定生物分子或離子的智能聚合物材料。能識別葡萄糖［66］、多肽［67］、蛋白質［68］或核酸［69］等生物分子而產生響應的智能納米水凝膠是近十年來的研究熱點，本課題組就此做過專門的評述［70］。除了葡萄糖分子識別響應性納米水凝膠的研究比較活躍外，其他種類的分子識別響應性納米水凝膠的研究報道不是很多。可能是由于葡萄糖分子識別響應性納米水凝膠可作為胰島素的給藥載體，能發揮人工胰腺的作用，在糖尿病治療方面有誘人的應用前景［71］。

從產生刺激響應性的機理角度來劃分，目前葡萄糖分子識別響應性納米水凝膠可分為兩類。一類是葡萄糖氧化酶（GOx）和pH刺激響應性納米水凝膠形成的復合體系［72］。當環境中的葡萄糖分子擴散進入納米水凝膠中與GOx接觸后會被氧化成葡萄糖酸，造成納米水凝膠內部微環境的pH下降，引發pH刺激響應性納米水凝膠發生體積相轉變，即含GOx的復合納米水凝膠產生響應。另一類葡萄糖分子識別響應性納米水凝膠是基于聚合物分子鏈側鏈上苯硼酸（PBA）基團與葡萄糖分子之間的絡合作用［73］。PBA基團在堿性水溶液中可與OH-結合形成中性疏水態（結合OH-前）和陰離子親水態（結合OH-后）兩種狀態之間的平衡。如果水溶液中存在葡萄糖分子，陰離子親水態的PBA基團會與葡萄糖分子發生絡合作用，形成穩定性更高的陰離子復合物基團，造成PBA基團兩種狀態之間的平衡向形成更多的親水態方向移動，導致含PBA基團的聚合物分子鏈的親水性增加，由該聚合物形成的納米水凝膠將吸水而發生體積膨脹，產生體積相轉變。后一類葡萄糖分子識別響應性納米水凝膠完全由人工合成材料組成，不存在生物活性物質（如GOx等）失活的問題，所以受到很多關注［74-75］。本課題組以NIPAM為主單體、含PBA基團的乙烯基單體為共聚單體，通過沉淀聚合法合成了葡萄糖分子識別響應性納米水凝膠［76］。

2.6 多重刺激響應性納米水凝膠

過去對單一刺激（如溫度、pH、光和磁場等）產生響應的智能納米水凝膠的研究報道較多，近年來可對雙重甚至三重刺激產生響應的智能納米水凝膠開始受到關注［77］，其中，研究得最多的是pH/溫度雙重刺激響應性納米水凝膠，這是因為溫度與pH是生物和化學系統中十分重要的兩種環境條件［78］。

過去制備多重刺激響應性納米水凝膠的方法是將具有不同刺激響應性的聚合物組分通過無規共聚法［79］、接枝共聚法［80］和核殼結構法［81］等方法引入到納米水凝膠的聚合物網絡中。這些方法共同存在的問題就是各刺激響應性組分之間有相互干擾的可能。如無規共聚法制備的pH/溫度雙重刺激響應性納米水凝膠網絡中pH刺激響應性組分對溫度刺激響應性組分有較大的干擾，納米水凝膠的VPTT受介質pH的影響很大。當pH刺激響應性組分的離子化程度增大時，納米水凝膠的VPTT范圍變寬，溫度刺激響應性減弱甚至有可能消失［5］。為克服目前雙重刺激響應性納米水凝膠存在的缺陷，本課題組采用兩步聚合法合成了由交聯的PNIPAM和交聯的PAA形成的具有IPN結構的pH/溫度雙重刺激響應性納米水凝膠［82］。由于納米水凝膠中PNIPAM聚合物網絡和PAA聚合物網絡之間不存在化學鍵連接，在化學結構上保持了相對的獨立性，因此這兩種刺激響應性組分之間的相互干擾較小。本課題組還采用變溫紅外光譜法研究了具有IPN結構的pH/溫度雙重刺激響應性納米水凝膠發生體積相轉變時分子鏈微環境的變化，結果發現，隨水介質pH的增大，PAA分子鏈上的羧酸基團離解為羧酸根離子，導致納米水凝膠發生響應pH變化的體積相轉變［83］。PNIPAM分子鏈的微環境隨pH變化較小，說明PNIPAM網絡保持了相對獨立性。本課題組以改性的二氧化硅膠體粒子為模板，制備了具有pH/溫度雙重刺激響應性的空心納米水凝膠［84］。如果用氨基苯硼酸與該空心納米水凝膠殼層中的羧基進行縮合反應，就可在空心微凝膠中引入具有葡萄糖識別刺激響應性的組分，使空心納米水凝膠具有溫度/葡萄糖雙重刺激響應性［85］。

3 智能納米水凝膠的應用

3.1 藥物輸送與可控釋放

藥物輸送和可控釋放是目前智能納米水凝膠研究得最多也是最有發展前景的應用方向。用于藥物輸送的智能納米水凝膠不僅具有其他聚合物納米粒子的優點，如易越過生物屏障、保護藥物不受分解破壞、表面可連接具有靶向作用的配體等，而且還具有自身獨特的優點：（1）內部親水網絡非常適于裝載及保護親水的小分子藥物和具有生物活性的大分子藥物；（2）內部的化學交聯結構和表面的親水鏈有利于提高智能納米水凝膠在人體血液中循環的穩定性，確保它有足夠長的循環時間到達病灶部位；（3）藥物的裝載和釋放可通過外界刺激來控制，這樣就能提高藥物的裝載效率，增加它的生物利用度，減少副作用；（4）可利用人體病癥部位和正常部位在某些環境條件上的差異（如溫度和pH的不同）將藥物被動靶向到病灶部位，或通過外部刺激（如磁場等）將藥物主動靶向到病灶部位。因此，近十年來智能納米水凝膠在藥物輸送方面的應用研究非常活躍，尤其是用于癌癥治療［86］。本課題組就智能納米水凝膠在藥物輸送方面的應用做了比較詳細的介紹和評述［87］，本文受篇幅所限，在此不能贅述，只結合本課題組近年來的研究工作介紹兩個有代表性的例子。將模型藥物異硫氰熒光素包埋在具有空心結構的溫度刺激響應性納米水凝膠的空腔中，體外藥物釋放實驗結果表明，當環境溫度超過空心納米水凝膠的VPTT時，藥物因水凝膠殼層收縮而難以釋放；而當環境溫度低于VPTT時，藥物容易透過溶脹的水凝膠殼層而釋放出來［88］。本課題組將具有IPN結構的pH/溫度雙重刺激響應性空心納米水凝膠的環境溫度控制在4 ℃，大大低于其VPTT（32.6 ℃），水溶性模型藥物異煙肼能透過充分溶脹的殼層進入空心納米水凝膠的空腔中，載藥率接近70%［89］。體外藥物釋放實驗結果表明，當環境溫度高于空心納米水凝膠的VPTT時，藥物釋放速率變化不大；而當環境pH由7.4（模擬人體腸道pH）降到1.2（模擬人體胃液pH）時，藥物釋放速率大大加快，表明所研究的pH/溫度雙重刺激響應性空心納米水凝膠適用于胃部靶向給藥。

3.2 醫學診斷

智能納米水凝膠的尺寸比血紅細胞小得多，可以在血液中自由運動，因此可將智能納米水凝膠的水分散液注入人體內，以檢查體內出現病變的部位或器官，尤其是有望用于癌癥的診斷。Oishi等［90-91］通過乳液共聚合的方法將含氟基團引入到殼層包覆有PEG親水鏈的pH刺激響應性納米水凝膠的分子鏈中。該納米水凝膠在人體血液中循環時有可能通過所謂的增強滲透和保留（Enhanced permeability and retention）效應到達癌癥病人的實體腫瘤部位。由于實體腫瘤部位的pH比人體正常部位的pH要低0.4～1.0，因此可誘導pH刺激響應性納米水凝膠發生體積相轉變，相應地其分子鏈上懸掛的含氟基團的微環境和運動能力也發生變化。如果用19F核磁共振波譜儀（19F NMR）來進行探測，就會由于納米水凝膠在人體正常部位和實體瘤部位產生的19F NMR信號強度不同而檢測出腫瘤部位。如果是用19F核磁共振成像儀（19F MRI）來進行探測，就能從獲得的MRI圖像上區分出人體正常部位和實體腫瘤部位。

3.3 生物傳感器

單分散性好的智能納米水凝膠可形成具有三維有序周期結構的膠體晶體。與普通膠體粒子形成的膠體晶體不同，它能響應外界刺激衍射不同波長的光，因此非常適合用作生物傳感器。Lapeyre等［73］采用沉淀聚合法合成出分子側鏈含PBA基團的單分散性納米水凝膠，它在生理鹽濃度條件下有顯著的葡萄糖分子識別響應性。該納米水凝膠在一定條件下可組裝成膠體晶體，能衍射滿足Bragg公式的特定波長的可見光。當環境中存在葡萄糖分子時，由于納米水凝膠能識別葡萄糖分子而產生體積變化，造成膠體晶體的晶面間距發生改變，因而使衍射光的波長也發生變化。葡萄糖濃度不同，納米水凝膠體積的變化程度也會不同，最終形成的衍射光的波長與環境中葡萄糖濃度有明顯的對應關系。所以這種具有葡萄糖分子識別響應性的單分散納米水凝膠組裝形成的膠體晶體可作為傳感器用來檢測葡萄糖濃度。

如果將智能納米水凝膠在表面非常平整的透明基材上形成單層膜，也可用作生物傳感器。Lyon課題組［92］在這方面做了開創性的工作。球形的納米水凝膠粒子吸附在基材表面會發生變形，形成中心逐漸凸起的微透鏡。微透鏡的焦距由納米水凝膠的折光指數和曲率半徑決定。如果納米水凝膠發生溶脹或消溶脹都會改變微透鏡的這兩個參數，進而改變它的焦距。因此，用智能納米水凝膠形成的微透鏡就能響應外界刺激而改變焦距，采用光學顯微鏡就能觀察到它們的焦距發生的變化。用這種微透鏡制作的生物傳感器可檢測抗生物素或抗生物素蛋白［93-94］。

3.4 智能微反應器

智能納米水凝膠具有可控的三維網絡結構以及含水量高、比表面積大等特點，因此在水介質中作為微反應器有利于反應物和產物的擴散，提高反應效率，且在反應結束后容易通過離心分離的方法進行回收利用。此外，還可利用外界刺激來控制反應的活性。用智能納米水凝膠作為微反應器來合成金屬納米粒子或無機氧化物納米粒子是目前比較活躍的研究方向［95］。納米水凝膠中形成的金屬納米粒子或無機氧化物納米粒子的性能會響應外界刺激而發生變化。

智能納米水凝膠還可作為催化劑的載體，反應物可進入納米水凝膠內部，在催化劑的作用下發生化學反應，形成的產物可從納米水凝膠中擴散出來。通過外界刺激或控制環境條件，可調節納米水凝膠中催化劑的活性，進而控制反應速率［96］。本課題組最近以PNIPAM納米水凝膠為微反應器制備了載有銀納米粒子的溫度刺激響應性納米水凝膠，其中銀納米粒子的粒徑為5～14 nm，質量分數最高可達25%［97］。改變環境溫度能調節納米水凝膠中銀納米粒子催化的硼氫化鈉與硝基苯酚之間發生的還原反應的速率。

3.5 吸附與分離

利用智能納米水凝膠發生相轉變前后親疏水性和表面電荷密度的變化以及凝膠網絡含水量的變化就可以對混合物進行分離，或使含水體系得到濃縮。Kikuchi等［98］系統地介紹了溫度刺激響應性聚合物PNIPAM及其衍生物作為固定相在所謂“綠色色譜”中用于分離生物活性物質的研究。Elaissari等［99］合成的表面帶陽離子的PNIPAM納米水凝膠可用于分離蛋白質和核酸的混合物。Wu等［100］采用NIPAM -co- MAA（MAA為甲基丙烯酸）共聚物納米水凝膠吸附并分離水溶液的Cu2+，隨納米水凝膠分子鏈中MAA單元含量的增加，對Cu2+的吸附量也逐漸增加。

4 結語

智能納米水凝膠作為一種新型的納米材料或智能材料，近年來發展得很快，取得了不少有突破性的研究成果。智能納米水凝膠的制備方法逐漸多樣化，可根據合成使用的原料不同或其應用要求不同來進行選擇。一些具有新型刺激響應性能的智能納米水凝膠開始嶄露頭角，如分子識別刺激響應性納米水凝膠和多重刺激響應性納米水凝膠。更可喜的是，智能納米水凝膠的應用領域在不斷拓寬，必將為其研究發展帶來更大的動力。

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Progresses in Investigation of Preparation, Stimulus Responsive Properties and Application of Intelligent Nano-Hydrogels

Zha Liusheng，Wang Xiuqin，Zou Xianbo，Lu Chen
（State Key Laboratory for Modi fi cation of Chemical Fibers and Polymer Materials，Donghua University，Shanghai 201620，China）

Intelligent nanogels with particle diameters ranging from 1 to 1 000 nm are the intelligent polymer nanomaterials which have attracted widespread attention all over the world. In this paper，four kinds of methods for preparing the intelligent nanogels（precipitation polymerization/crosslinking method，inverse emulsion polymerization/crosslinking method，self-assembly/crosslinking method and micromoulding/crosslinking method) are fi rstly introduced, and their advantages and disadvantages are assessed. Then, the research progress on temperature，pH，light，magnetic field or molecule recognition stimulus responsive intelligent nanogels and multi-stimuli responsive intelligent nanogels are reviewed combining our research work. Finally，some application examples of the intelligent nanogels in drug delivery and controlled release，medicine diagnosis，biosensor，intelligent microreactor and adsorption separation are offered.

intelligent nanogels；precipitation polymerization；inverse emulsion polymerization；crosslinking；stimulus responsive property

1000 - 8144（2012）02 - 0131 - 12

TQ 314.2

A

2011 - 08 - 22；［修改稿日期］2011 - 11 - 26。

查劉生（1964—），男，安徽省太湖縣人，博士，研究員，電話 021-67792822，電郵 lszha@dhu.edu.cn。

國家自然科學基金項目（51073033）；上海市教委科研創新重點項目（09ZZ67）。

（編輯 王 萍）