酒精性肝硬化合并成人Still病（AOSD）1例

王書杰 張 濤 盧勝家

（湖南中醫藥大學第一附屬醫院肝病科 長沙 410007）

成人Still病（adult onset Still′s disease，AOSD）曾被稱為變應性亞敗血癥，是一種病因未明，以高熱、皮疹、關節炎并伴有血象增高、肝脾及淋巴結腫大為主要表現的臨床綜合征。男女罹病相近，散布世界各地，無地域差異，患病年齡多在16～35歲。由于無特異診斷標準，常常需排除感染、腫瘤后才考慮其診斷，因此，臨床上診斷AOSD十分因難。某些患者即便診斷為AOSD，還需在治療中密切隨診，以進一步除外感染和／或腫瘤的發生。一青年男性，有酒精性肝硬化基礎病，在飲酒后病情加重合并AOSD病，以此為線索，探討在酒精性肝病基礎上AOSD的發病機制。

臨床資料患者，男，32歲，因反復乏力、納差9月，腹脹尿黃消瘦3月，癥狀加重伴身目黃7天，于2011年9月入院。患者早于2010年12月開始出現乏力、納差，于當地醫院查肝功能輕度異常，其后癥狀反復，2011年6月癥狀加重，并伴有腹脹，尿黃，進行性消瘦，在某市級醫院查B超示：肝硬化，腹水；肝功能輕度異常，診斷為“酒精性肝硬化”，經戒酒、護肝等（具體不詳）治療半月后，癥狀緩解，肝功能正常出院。2011年8月下旬因大量飲酒，日飲過1kg，1周前出現乏力、納差、腹脹，身目尿黃染，膝關節酸痛。入院時查體溫39．1℃，心率103次／min，體重42kg，慢性肝病面容，皮膚及鞏膜深度黃染；可見肝掌及胸部數個蜘蛛痣，左鎖骨上窩和雙側腹股溝可觸及多個腫大淋巴結，質軟、無壓痛；咽部充血紅腫，扁桃體不大，心律齊無雜音，雙肺呼吸音清，腹部稍隆，臍周壓痛明顯，無反跳痛，移動性濁音陽性，腸鳴音較活躍；肝于肋下三橫指處可捫及，質韌，輕度壓痛，脾肋下一橫指處可捫及，質軟，無壓痛，雙腎區無叩擊痛；雙下肢肌肉萎縮，肌力Ⅳ級，膝關節腫大，無壓痛，腓腸肌擠壓痛，神經系統檢查無異常。實驗室檢查示：白細胞17．36（1×109／L）、中性粒細胞比例82．14%、紅細胞2．47（1×1012／L）、血色素91g／L、血小板237（1×109／L）；谷丙轉氨酶50 IU／L、谷草轉氨酶172IU／L、谷酰轉肽酶1871IU／L、總膽紅素144．3μmol／L、直接膽紅素110．4μmol／L、白蛋白32．4g／L；凝血酶原時間16s、凝血酶原活動度55%；多次血培養（－）；大便和痰培養均見少量真菌；腹水生化無異常，腹水培養見施氏葡萄球菌；病毒標志物（－）；類風濕因子（－）；抗鏈球菌溶血素672 μmol／mL、風濕病多肽抗體譜（－）；血沉62mm／h；PPD皮試（－）、結核抗體（－）；甲胎蛋白16．3μg／L；血清鐵蛋白437．56ng／mL；各項腫瘤標志物、抗核抗體和自身抗體等均為陰性。骨穿報告示：骨髓有核細胞增生活躍，其余正常。彩超示：肝臟彌漫性腫大和脾大，右下腹闌尾區未見異常聲像；X線示：左側少量包囊性胸腔積液；增強CT示：（1）左側包囊性胸腔積液，左側葉間胸膜增厚；（2）肝右葉脂肪侵潤，血流灌注不良，門脈周圍淋巴水腫；（3）慢性膽囊炎；（4）少量腹水。診斷：（1）成人Still病；（2）酒精性肝病（失代償期）。給予甲潑尼龍1g／天靜脈滴注沖擊治療3天，癥狀明顯改善，繼續維持甲潑尼龍40mg／天口服，并給予甲氨蝶呤15mg每周1次口服，期間輔以谷胱甘肽護肝、門冬氨酸鉀鎂退黃以及抗真菌藥等對癥支持治療，4周后肝酶接近正常，臨床癥狀消失。1個月后隨訪。

討論AOSD的診斷采用 Yamaguchi標準［1－2］：主要條件：（1）發熱≥39．0℃并持續l周以上；（2）關節痛持續2周以上；（3）典型皮疹；（4）血白細胞≥10（1×109／L）。次要條件：（1）咽痛；（2）淋巴結和／或脾腫大；（3）肝功能異常；（4）類風濕因子和抗核抗體陰性。尚需排除感染性疾病，惡性腫瘤和其他風濕病。符合5項或更多條件（至少含2項主要條件）可作出診斷。本案例符合主要條件中的（1）、（2）、（4）項，次要條件完全符合，只是咽痛癥狀不典型。結合實驗室資料可排除惡性腫瘤和其他風濕病，但大便和痰培養均見少量真菌，以及腹水培養見施氏葡萄球菌，依據藥敏結果予以頭孢他啶靜脈給藥聯合口服左氧氟沙星治療，同時予以氟康唑靜脈給藥聯合兩性霉素B霧化等治療，1周后復查結果陰性，但血象無明顯變化，因此排除感染性發熱。

酒精性肝硬化合并的感染，極有可能是AOSD發病的誘因。AOSD病因尚未完全明確，一般認為可能與感染、免疫及遺傳因素有關［3］，本例是一酒精性肝硬化患者，近1年時間數次住院治療，用藥頻繁，加之此次又合并有真菌感染和施氏葡萄球菌雙重感染，這極有可能是并發AOSD的誘因。感染的大量細菌作為重要的協同因素影響自身免疫反應的發生，此類感染所引起的變態反應可能是慢性感染與過敏反應或自身免疫反應的組合，這在AOSD急性期起一定的作用。而AOSD可能有I型和Ⅲ型變態反應同時參與發病，即Th1／Th2的失衡，Chen等［4］認為AOSD患者外周血中Thl／Th2比例較高，并與活動性相關，對有皮疹及滑膜炎的患者活檢也得到同樣的結果，并提出Thl分泌的細胞因子在AOSD發病中可能占主導地位。

酒精性肝硬化的發生與TNF－α和IL－8等細胞因子升高密切相關［5］。酒精性肝炎患者的TNF－α水平升高，且與酒精性肝損傷的生化指標相關，本例患者肝功能重度損傷，提示TNF－α水平顯著升高。TNF－α是由活化的單核－巨噬細胞和淋巴細胞產生的致炎細胞因子，參與自身免疫的炎癥過程，是介導自身免疫反應的重要效應因子，因此，在酒精性肝硬化伴嚴重肝損傷的患者，單核－巨噬細胞處于高度活化狀態。單核－巨噬細胞的活化是AOSD發病的中心環節［6］。有研究結果表明［7］，AOSD活動期血清TNF－α水平升高，且血清TNF－α水平與病情活動性相關。因此，酒精性肝硬化中單核－巨噬細胞的活化是AOSD發病的基礎。IL－8同樣是由活化的單核－巨噬細胞產生，是一種重要的促炎癥性細胞因子，在乙醇誘導下，通過內毒素、脂質過氧化產物（如花生四烯酸）、INF－α、IL－1等的刺激，由單核－巨噬細胞、肝細胞及Kupfer細胞產生，在酒精性肝硬化發病中具有介導肝中性粒細胞浸潤和促進乙醇誘導的肝損傷作用。IL－8可以促進骨髓生成白細胞，并在發熱時聚集白細胞，從而引起活動期AOSD患者血白細胞計數增高和肝脾腫大。因此，IL－8水平的升高是單核－巨噬細胞活化的產物，不僅在AOSD的發病和進展中均起著重要作用。另外，Chen等［4］對未治療的50例活動性AOSD研究發現，IL－8、TNF－α的水平與類風濕關節炎和正常對照組相比差異有統計學意義，進一步證實IL－8、TNF－α在 AOSD的病理機制中起著重要作用。因此，酒精性肝硬化合并AOSD與肝硬化后的感染及免疫抑制狀態的改變密切相關。本例患者使用糖皮質激素藥物甲潑尼龍和免疫抑制劑甲氨喋呤后病情得到有效控制且未復發，可能是兩藥對機體的免疫抑制作用所致。

酒精性肝硬化； 成人Still病（AOSD）； 發病機制

［1］ Fautrel B．Adult onset Still’s disease［J］．Best Pract Res Clin Rheumatol，2008，22（5）：773－792．

［2］ 王臻，姜林娣．4種成人Still病診斷標準的臨床驗證［J］．復旦學報：醫學版，2010，37（5）：552－554．

［3］ 戴冽，曾慶馀．成人斯蒂爾病［J］．中國藥物與臨床，2003，3（4）：335－336．

［4］ Chen DY，Lan JL，Lin FJ，et al．Predominance of Th1 cytokine in peripheral blood and pathological tissues of patients with active untreated adult onset Still’s disease．Ann Rheum Dis，2004，63（10）：1300－1306．

［5］ 盛傳倫，王少鑫．酒精性肝病與自身免疫［J］．國外醫學：免疫學分冊，2003，26（6）：332－335．

［6］ Zou YQ，Lu LJ，Li SJ，et al．The levels of macrophage migration inhibitory factor as an indicator of disease activity and severity in adult－onset Still’s disease［J］．Clin Biochem，2008，41（7－8）：519．

［7］ 戴生明，冷偉建．成人Still病患者血清細胞因子水平及病情活動性的關系［J］．第二軍醫大學學報，2002，23（12）：1351－1356．