干法制粒制備鹽酸頭孢他美酯片及質量控制

張群芳 臧紅梅 曹 勇

1.湖北省荊門市第一人民醫院藥劑科，湖北 荊門 448000;

2.安徽醫科大學藥學院，安徽 合肥 230000;3.杭州銳思醫藥科技有限公司，浙江 杭州 310052

本品為第三代口服廣譜頭孢菌素類抗生素。口服后在體內迅速被水解為有抗菌活性的頭孢他美發揮殺菌作用。本品對鏈球菌屬 (糞鏈球菌除外)、肺炎球菌等革蘭氏陽性菌;對大腸桿菌、克雷伯菌屬、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌等革蘭氏陰性菌有很強的抗菌活性，尤其對頭孢菌素敏感性低的沙雷菌屬、吲哚陽性變形桿菌、腸桿菌屬及檸檬酸菌屬的抗菌活性明顯。對細菌產生的β－內酰胺酶穩定［1－3］。鹽酸頭孢他美酯是7－氨基頭孢烷酸 (7－ACA)2位羧基與三甲基乙酰氧甲基結合的酯，對濕熱敏感，常規濕法制粒易導致質量不穩定、雜質升高，嚴重影響產品的安全性。有文獻報道采用粉末直接壓片［4］，但存在流動性差、可壓性差、易于松片等實際問題。因此，本文采用干法制粒進行鹽酸頭孢他美酯片的制備，確定處方工藝，并對質量指標進行初步考察。

1 儀器與材料

ZP 5旋轉式壓片機 (上海天峰制藥設備有限公司);CRS－8智能溶出測試儀 (天津市天大天發科技有限公司);LC2010CHT型高效液相色譜儀 (日本島津公司);BT25S電子天平 (北京賽多利斯儀器系統有限公司);鹽酸頭孢他美酯原料 (浙江普洛康裕制藥有限公司，批號KY－CEM20091101);微晶纖維素 (美國FMC);羧甲淀粉鈉 (浙江中維藥業有限公司);硬脂酸鎂 (浙江中維藥業有限公司);交聯聚乙烯吡咯烷酮 (美國國籍特品ISP公司)。

2 方法與結果

2.1 鹽酸頭孢他美酯片的制備

2.1.1 制備工藝

稱取處方量鹽酸頭孢他美酯、羧甲淀粉鈉、微晶纖維素及硬脂酸鎂，混合均勻，干法制粒，所得顆粒與聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，包衣，既得。

2.1.2 處方篩選

因素水平表:以片劑的可壓性、脆碎度及溶出度為考察指標。以處方中聚乙烯吡咯烷酮 (因素A)、羧甲淀粉鈉(因素B)、微晶纖維素 (因素C)、硬脂酸鎂 (因素D)的用量為影響因素，分別取3水平，以片劑可壓性、脆碎度、溶出度為評價指標進行處方篩選，因素水平表見表1。

表1 處方優化正交試驗因素水平表 (mg/片)

評分標準:根據壓片的基本質量控制和實際生產經驗，制訂評價標準。

表2 評價標準

正交試驗結果見表3。可見各因素最佳配比為A3B1C2D3，即聚乙烯吡咯烷酮為50mg、羧甲淀粉鈉為60mg、微晶纖維素為150mg、硬脂酸鎂為7mg。

表3 正交試驗設計與結果

表4 方差分析結果

已優選的處方工藝進行三批樣品的制備，并對其質量進行考察，以質量考察結果驗證處方工藝。結果見表5，檢測各項指標均符合質量要求。

表5 質量考察結果

2.1.3 工藝控制

鹽酸頭孢他美酯對濕敏感，為研究制備過程環境濕度對產品質量的影響，進行相對濕度考察。

稱取適量的原輔料混粉置不同的過飽和溶液的干燥器內，于25℃恒溫培養箱中 (稱量瓶蓋打開)放置2天后。以吸濕百分率對相對濕度作圖，得吸濕曲線圖，圖中上升延長線于橫坐標的交點所對應濕度即為臨界相對濕度。

圖1 鹽酸他美酯原輔料混粉的吸濕曲線圖

經測定，鹽酸他美酯原輔料混粉臨界相對濕度為50%。制備時車間相對濕度應控制在50%以下。

2.2 質量研究

2.2.1 含量測定 色譜條件與系統適用性試驗:用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;乙腈－甲醇－水－磷酸鹽緩沖液 (360:95:500:45)為流動相;檢測波長為263nm。頭孢他美酯峰的保留時間約為12分鐘，其與頭孢他美酸峰的分離度應不小于28.0，頭孢他美酯峰與其相對保留時間約為0.9和1.1處雜質峰的分離度均應不小于2.0。理論板數按頭孢他美酯峰計算不低于3000。

測定法:照高效液相色譜法 (中國藥典2010年版二部附錄ⅤD)測定。取本品，精密稱定，研細，精密稱取適量 (約相當于頭孢他美0.1g)，置50ml量瓶中，用乙腈溶液 (9→20)適量，振搖使鹽酸頭孢他美酯溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液適量，用乙腈溶液 (9→20)定量稀釋制成每1ml中含頭孢他美0.2mg的溶液，精密量取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖;另取頭孢他美酯對照品，同法測定。含量應為標示量的90.0～110.0%

2.2.2 有關物質考察 照含量測定項下的色譜條件試驗。單個雜質峰面積不得大于對照溶液的主峰面積 (2.0%)，各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的2.5倍(5.0%)。

2.2.3 溶出度考察 取本品，照溶出度測定法 (中國藥典2010年版二部附錄X C第二法)，以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質，轉速為每分鐘75轉，依法操作，經45分鐘時，取溶液適量，濾過，精密量取續濾液適量，用溶出介質定量稀釋制成每1ml中約含頭孢他美10μg的溶液，照紫外－可見分光光度法 (中國藥典2010年版二部附錄ⅣA)，在263nm的波長處測定吸光度，另取頭孢他美酯對照品適量，加溶出介質溶解并定量稀釋制成每1ml中約含頭孢他美10μg的溶液，同法測定。計算出每片的溶出量。限度為標示量的80%，應符合規定。

3 討論

鹽酸頭孢他美酯對濕熱敏感［4］，在處方設計及制備過程中應盡量避免濕熱因素對其質量的影響，但原料的性質表現為流動性差、可壓性不好。在綜合考慮原料的理化因素及輔料的基本性能基礎上優選干法制粒壓片工藝，可以解決直接粉末壓片物料流動性差，壓片易頂裂等問題;同時避免濕法制備過程中濕熱因素對產品質量造成的不利影響;在干法制粒過程中物料會較長時間露置于空氣中，亦需控制環境的相對濕度;交聯聚乙烯吡咯烷酮和羧甲淀粉鈉作為崩解劑，崩解性能優異，可壓性較好，控制水分略低更優。

鹽酸頭孢他美酯片采用干法制粒，既可以解決直接壓片時流動性差、可壓性差的問題，又能避免濕法制粒過程中濕熱因素的不利影響，能穩定可靠的生產出質量合格的片劑，適用于產業化生產。

［1］周大偉等.鹽酸頭孢他美酯的藥理與臨床應用［J］.張家口醫學院院報，2003，20(6):46－47.

［2］李昆等.鹽酸頭孢他美酯綜述［J］.中國醫藥情報，1999，5(6):365－368.

［3］張正艮等.鹽酸頭孢他美匹酯片的試制［J］.中國醫藥工業雜志，2002，33(5):231－232.

［4］胡澤富等.粉末直壓制備鹽酸頭孢他美酯片［J］.制劑技術，2010，19(2):43－44.