無患子皂苷對壓力超負荷模型大鼠血流動力學及左心室肥厚的影響

王 靚，施 慧，龍子江，黃金玲，陳 明，王雅娟，卞 海

（安徽中醫學院藥理學教研室，安徽合肥230038）

無患子皂苷是從無患子科植物無患子的果實中提取的皂苷成分。據《中華本草》記載，無患子的根、果均可入藥，能清熱解毒、化痰止咳，果實含無患子皂苷等三萜皂苷，本課題組前期的研究已發現無患子皂苷對原發性及腎性高血壓模型大鼠有顯著的降壓作用［1-3］。心肌肥厚是高血壓重要的合并癥，是冠心病的易患因素和心力衰竭的前期病變，是心臟對多種疾病包括高血壓、機械壓力負荷、心肌梗死、心律失常、內分泌機能紊亂以及心肌收縮蛋白基因突變而產生的適應性病理反應，而持續性的心肌肥厚能夠引起擴張性心肌病、心律失常、心力衰竭甚至猝死。本實驗通過探討無患子皂苷對腹主動脈縮窄制備的壓力超負荷模型大鼠的抗心肌肥厚作用及對血流動力學的影響，為臨床指導無患子皂苷用于抗心肌肥厚治療提供依據。

1 材料與方法

1.1 實驗材料

1.1.1 實驗動物 78只SD大鼠體重180 g～220 g，由安徽醫科大學實驗動物中心提供，合格證號：SCXK（皖）2005-0001。

1.1.2 主要藥品及儀器 無患子皂苷，由無患子果實中提取，純度達到90%以上，由安徽省醫學研究所化學室提供；纈沙坦膠囊由北京諾華制藥有限公司生產，國藥準字 H20040217，批號：X0780；Medlab生物信號采集處理系統由南京美易科技有限公司生產；ASP300型全自動組織脫水機由德國徠卡公司生產；DP70型顯微鏡由日本奧林巴斯公司生產。

1.2 實驗方法［4-6］

SD雄性大鼠，隨機分為假手術組、模型組、陽性組（21.6 mg/kg）、無患子皂苷?。?4 mg/kg）、中（162 mg/kg）、大劑量組（486 mg/kg）6組，每組 13只（保證檢測指標時每組剩余10只）。各組大鼠以3.5%水合氯醛10 mL/kg腹腔注射麻醉，打開腹腔，分離兩腎動脈之間的腹主動脈，除假手術組外，其余各組沿腹主動脈平行放置一直徑為0.7 mm的醫用針頭，用手術線結扎后，抽出注射針頭，閉合腹腔并注射青霉素鈉4萬U/只，連續3 d抗感染。手術后4 w，假手術組、模型組以1 mL/100 g蒸餾水灌胃，其余4組給予相應劑量藥物，藥物均以蒸餾水配制，灌胃容積為1 mL/100 g體重，1次/d，連續給藥4 w。末次給藥后30 min，各組大鼠以氨基甲酸乙酯麻醉，分離右側頸總動脈，插入導管至左心室，另股動脈插管，用Medlab生物信號采集處理系統檢測收縮壓（SBP）、左室壓（LVSP）、左室舒張末期壓（LVEDP）和左室最大變化速率（±dp/dtmax）變化，并取心臟稱左心室重量，計算左心室重量指數。

左心室重量指數（mg/g）=左心室重量（mg）/體重（g）

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 無患子皂苷對壓力超負荷模型大鼠左心室重量指數的影響

結果見表1。

表1 無患子皂苷對壓力超負荷模型大鼠左心室重量指數的影響 （±s）

表1 無患子皂苷對壓力超負荷模型大鼠左心室重量指數的影響 （±s）

注：與模型組比較，1）P<0.05，2）P<0.01

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由表1可見，腹主動脈縮窄后，模型大鼠左心室重量顯著增加，且左心室重量指數與假手術組比差異有統計學意義（P<0.01），說明模型大鼠由于壓力超負荷出現了代償性的左心室肥厚，心肌肥厚模型成功；而無患子皂苷中劑量及大劑量組能顯著降低模型大鼠左心室重量及左心室重量指數，與模型組比差異有統計學意義（P<0.01，P<0.05），說明無患子皂苷能夠有效地抑制壓力超負荷導致的左心室肥厚。

2.2 無患子皂苷對壓力超負荷模型大鼠血流動力學的影響

結果見表2。由表2可見，腹主動脈縮窄后，模型大鼠SBP、LVSP和LVEDP較假手術組明顯升高，差異有統計學意義（P<0.01），說明壓力超負荷模型成功；而無患子皂苷各劑量組較模型大鼠SBP、LVSP和LVEDP水平顯著降低，差異有統計學意義（P<0.01，P<0.05），說明無患子皂苷能夠顯著改善腹主動脈縮窄導致的壓力超負荷心肌肥厚模型大鼠的血流動力學改變。

表2 無患子皂苷對壓力超負荷模型大鼠SBP、LVSP、LVEDP和±dp/dtmax的影響 （±s）

表2 無患子皂苷對壓力超負荷模型大鼠SBP、LVSP、LVEDP和±dp/dtmax的影響 （±s）

注：與模型組比較，1）P<0.05，2）P<0.01

組別 n 劑量（m g/k g） S B P（m m H g） L V S P（m m H g） L V E D P（m m H g） ＋d p/d t m a x（m m H g/s） －d p/d t m a x（m m H g/s）假手術組 10 - 118.06±12.50 2） 143.99±14.98 2） -1.32±2.10 2） 12892.00±1892.68 8272.30±840.99模型組 10 - 155.36±11.03 189.91±14.42 2.72±0.55 14757.70±1919.30 8314.10±819.99陽性組 10 21.6 128.64±10.40 2） 160.51±11.05 2） 1.96±0.53 2） 13898.00±1720.82 8267.10±739.90小劑量組 10 54 140.60±11.56 1） 175.00±13.10 1） 2.20±0.67 14414.30±1359.19 8285.80±585.75中劑量組 10 162 132.26±12.71 2） 166.84±15.62 2） 2.06±0.42 1） 14032.70±1393.80 8323.00±465.93大劑量租 10 486 126.18±8.65 2） 157.99±12.23 2） 2.01±0.41 2） 14046.30±1122.01 8347.90±522.03

3 討 論

心室肥厚的產生是心臟為了維持正常的泵血功能，借助心肌結構的改變對過度的壓力負荷產生的代償，表現為心肌細胞體積增大，心肌組織增生及無細胞分裂和細胞數增多，心臟的順應性和循環泵功能降低［4］。心肌肥厚早期是對心室內壓力增加的一種有益的適應性反應，可增加心輸出量，維持組織器官的血流灌注，但這種代償并非全是良性的，越來越多的研究表明，心肌肥厚是加重冠心病、心力衰竭和腦卒中等心血管疾病的獨立危險因素［5］。誘發心肌肥厚的細胞外刺激信號主要包括：機械性因素、神經體液因素和細胞因子。當周圍血管阻力增高時，心臟壓力負荷過重，刺激心肌纖維蛋白合成，心肌細胞體積增大，肌節增多，伴間質增生，從而導致心肌肥厚［6］。其機制可能是由于增加的壓力負荷直接通過牽張心肌細胞膜上一些敏感性離子通道進行向下轉導，引起心肌細胞內鈣離子濃度的變化，從而引起其下游的各種生物分子發生磷酸化或者去磷酸化反應，導致細胞代謝產物的變化，最后可以增加心肌細胞內蛋白質和糖原等的合成，同時也可能是通過刺激局部心肌組織產生各種各樣的神經體液因子來間接刺激心肌細胞內蛋白質的合成，最后導致心肌細胞的肥大［7-8］。

目前臨床上用于治療心肌肥厚的藥物主要有血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑和鈣離子通道阻滯劑，但皆因存在不同程度的副作用而使其臨床應用受到一定限制。心肌肥厚是一個長期的過程，因此尋找一些療效好而毒副作用低的藥物顯得十分重要。

本課題組在前期研究證實無患子皂苷具有顯著降壓作用的基礎上，通過腹主動脈縮窄術復制壓力超負荷模型大鼠，誘發大鼠出現左心室肥厚，本實驗結果顯示模型大鼠左心室重量、左心室重量指數、SBP、LVSP和LVEDP顯著增高，說明模型復制成功，而無患子皂苷可以顯著抑制壓力超負荷所導致的左心室肥厚，同時降低模型大鼠SBP、LVSP和LVEDP，改善血流動力學。因此，證明無患子皂苷對壓力超負荷所誘發的心肌肥厚模型大鼠有較好的防治作用，但其逆轉心肌肥厚的作用機制仍需進一步深入探討，以期為其臨床用于治療心肌肥厚提供依據。

［1］王維勝，龍子江，張玲，等.無患子皂苷對腎性高血壓大鼠血壓及左心室血流動力學的影響［J］.現代中醫藥，2007，27（3）：63-64.

［2］龍子江，陳明，王秋立，等.無患子皂苷對大鼠動脈血壓影響的實驗研究［J］.中國實驗方劑學雜志，2009，15（6）：53-54.

［3］卞海，龍子江，陳明，等.無患子皂苷對原發性高血壓大鼠的影響［J］.中成藥，2009，31（3）：367-368.

［4］李儀奎.中藥藥理實驗方法學［M］.上海：上海科學技術出版社，2006：307.

［5］蔡輝，張群燕，趙智明，等.壓力負荷增加大鼠左心室重構模型的建立［J］.醫學研究生學報，2010，23（2）：150-151.

［6］嚴麗，梁黔生，楊光田.丹參酮HA磺酸鈉鹽抑制腹主動脈縮窄高血壓大鼠的心肌肥厚［J］.中華高血壓雜志，2009，17（2）：119-120.

［7］郭秋紅，趙淑明，張一昕，等.葶藶生脈方對慢性心力衰竭大鼠血流動力學的影響［J］.河北中醫藥學報，2009，24（2）：5-7.

［8］張偉，張連峰.高血壓心室肥厚機制的研究進展［J］.中國比較醫學雜志，2009，19（9）：63-66.