晚期胃癌組織中STMN1 mRNA的表達(dá)水平與預(yù)后及紫杉醇化療療效的關(guān)系

胡俊 陳武 陳軍

[摘要] 目的 研究晚期胃癌腫瘤組織中STMN1的表達(dá)水平，分析其生存時間、轉(zhuǎn)移及紫杉醇聯(lián)合化療療效之間的關(guān)系。方法 通過分析39例晚期胃癌患者組織中STMN1 mRNA的表達(dá)水平，并與患者的發(fā)生部位、分化程度、病理學(xué)類型、生存時間、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及紫杉醇聯(lián)合化療療效之間的關(guān)系進(jìn)行分析。 結(jié)果 在不同發(fā)生部位、病理學(xué)類型中STMN1的表達(dá)無差異，低分化組織中STMN1表達(dá)高，陰性表達(dá)患者的中位生存時間長且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移機(jī)會少，STMN1表達(dá)水平與紫杉醇化療療效呈負(fù)相關(guān)。 結(jié)論 STMN1 mRNA的表達(dá)水平可以作為評介胃癌預(yù)后的獨立因素，并可作為遴選化療藥物，進(jìn)行個體化治療的指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 人微管去穩(wěn)蛋白；預(yù)后；紫杉醇

[中圖分類號] R735.2[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B[文章編號] 1673—9701（2012）25—0038—02

Advanced gastric carcinoma STMN1 mRNA expression levels and the prognosis andpaclitaxelchemotherapycurative effect

HUJun CHENWu CHEN Jun

Department of Oncology，Xingan County People's Hospital，Xingan 331300，China

[Abstract] Objective This paper studied the expression level of STMN1 in advanced gastric tumor tissue，analyzing the relationship between the survival time，transfer and paclitaxel combination chemotherapy effect. Methods The authors detected 39 cases of advanced gastric cancer tissue of patients with STMN1 mRNA expression levels，and analysis of the relationship between patients with the different sick locations，degree of differentiation，pathological type，survival time，distant metastasis and paclitael combination chemotherapy curative effect. Results Whether in different sick locations or in different pathological types. The STMN1 of differentiation expressed high，negative expression in patients with median survival time was long and distant metastases with fewer opportunities，the expression level of STMN1 and paclitaxel chemotherapy efficacy was negatively related. Conclusion The STMN1 mRNA expression levels can be used as independent prognostic factors in gastric cancer， and also can serve as the selection of chemotherapeutic drugs and individual treatment indicators.

[Key words] STMN1；Prognosis；Paclitaxel

晚期胃癌的主要治療手段是化療，傳統(tǒng)方案以氟尿嘧啶、順鉑或阿霉素為主，但有效率低，僅為20%～30%，中位生存時間短，為5～6個月[1]。紫杉醇是一種新型抗微管藥，通過促進(jìn)微管蛋白裝配成微管，并抑制其解聚，影響細(xì)胞的有絲分裂和增殖。紫杉類藥物聯(lián)合方案化療增加了療效，但在不同敏感個體間療效差異較大，探討個體化治療成為當(dāng)前趨勢。STMN1（Stathmin，又稱oncoprotein18）基因編碼的STMN1蛋白通過促進(jìn)微管的解聚或阻止微管的聚合從而影響有絲分裂紡錘體的形成，通過抑制其表達(dá)，可以干擾惡性腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，研究其表達(dá)與紫杉醇聯(lián)合化療遠(yuǎn)期療效及預(yù)后的影響，以期為晚期胃癌的綜合治療及預(yù)后判斷提供有價值的指標(biāo)。

1對象與方法

1.1研究對象

收集2009年1月～2011年1月本院晚期胃癌組織標(biāo)本39例，年齡38～82歲，中位年齡56歲；男20例，女19例。

1.2 病例特點

病理類型：管狀腺癌9例，黏液腺癌27例，其中印戒細(xì)胞癌19例，髓樣癌3例。分化程度：高分化2例（5.2%），中分化3例（7.7%），低分化34例（87.1%）。腫瘤分期：16例為局部晚期（Ⅲ或Ⅳ期，M0），23例為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胃癌患者（Ⅳ期，M1）。

1.3化療方案

患者化療前血常規(guī)、肝腎功能正常范圍內(nèi)，心電圖正常。入選患者均未行含紫杉醇藥物化療，在加入本實驗前均簽署知情同意書。所有患者給予紫杉醇（PTX）150mg/m2，靜滴3 h，第1天，用藥前30 min給地塞米松20 mg靜脈推注，西咪替丁400 mg靜脈推注，苯海拉明40 mg肌肉注射抗過敏；四氫葉酸鈣（CF）200 mg/m2，IV，2 h，d1～2；氟尿嘧啶（5—Fu）400 mg/m2靜注，然后600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注22 h，d1～2。21 d為1周期。

1.4療效評價

按WHO統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)評價。其中完全緩解（CR）+部分緩解（PR）為有效患者，腫瘤進(jìn)展期（TTP）指從本次治療開始到腫瘤進(jìn)展的時間，治療后生存期（OS）為本次化療開始到死亡的時間。

1.5免疫組織化學(xué)分析

STMN 1抗體購自Cell Signaling Technology公司。Elivision plus試劑盒購自福建邁新生物有限公司，內(nèi)含聚合物增強(qiáng)劑。具體操作：把病例蠟塊切片成1～2 μm厚，采用免疫組織化學(xué)即用型二步法，按照試劑盒規(guī)定的程序和步驟嚴(yán)格操作。DAB顯色試劑盒購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司，DAB染色， 復(fù)染， 在脫水后用二甲苯透明中性樹膠封片。陰性對照組選用相同含量無關(guān)免疫球蛋白替代一抗。

1.6 結(jié)果判斷

在光學(xué)顯微鏡下觀察，如果細(xì)胞核和胞質(zhì)中出現(xiàn)黃色顆粒結(jié)果判斷為陽性， 相反如觀察無明顯變化則判斷為陰性。

1.7統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析使用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，STMN1 mRNA的表達(dá)水平與預(yù)后和化療療效的關(guān)系用χ2檢驗分析，P <0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 STMN1的表達(dá)

39例患者組織中27例（69.2%）STMN1 mRNA呈陽性表達(dá)。

2.2 STMN1表達(dá)和臨床病例資料關(guān)系

根據(jù)臨床特征包括年齡（﹤50歲和≥50歲）、性別、一般狀況、腫瘤發(fā)生部位、有無輔助化療史分組、分化程度、病理學(xué)類型等特性進(jìn)行統(tǒng)計，見表1。

2.3 STMN1表達(dá)與臨床療效、預(yù)后及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系

見表2。

表2 39例晚期胃癌STMN1表達(dá)和臨床療效、預(yù)后及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系

3討論

胃癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，晚期胃癌以全身化療為主，目前尚沒有一線化療標(biāo)準(zhǔn)方案。CF方案是晚期胃癌的推薦治療方案之一，但此方案并未顯著延長生存期。新藥如紫杉類、草酸鉑、伊立替康及卡培他濱等與5—FU組成的聯(lián)合化療方案（如DCF、FOLFOX方案等）使晚期胃癌療效得到了一定提高。DCF（多西他賽+順鉑+5—FU）等三藥聯(lián)合方案一線治療AGC顯示了良好的療效。2009版NCCN指南（中國版）對于轉(zhuǎn)移性胃癌，推薦DCF（多西他賽+順鉑+5—FU）及其改良方案或紫杉醇聯(lián)合氟尿嘧啶類方案。然而臨床實踐發(fā)現(xiàn)，使用紫杉醇為主的聯(lián)合化療后其個體之間療效差異較大，有相當(dāng)一部分患者無效卻承受了毒副作用，因此如何選擇適合個體患者的合理方案，使之最大程度的受益成為最受關(guān)注的課題。

STMN1 mRNA通過磷酸化調(diào)節(jié)自身活性從而影響細(xì)胞微管系統(tǒng)動力平衡的調(diào)節(jié)發(fā)揮作用，其下游作用靶點則是在細(xì)胞分裂周期中起關(guān)鍵作用的微管蛋白、微管及紡錘體等細(xì)胞器。通過調(diào)節(jié)微管的解聚，促進(jìn)細(xì)胞運動，影響系統(tǒng)的動力學(xué)平衡，并以此改變細(xì)胞的增殖、分化、活性等生物學(xué)行為，并參與腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移，有效抑制STMN1 mRNA在惡性腫瘤的表達(dá)可以抑制腫瘤細(xì)胞分裂增殖，又可協(xié)調(diào)抗微管藥物發(fā)揮抗腫瘤作用[2]。

研究表明STMN 1對惡性腫瘤的化療效果有很大影響，STMN 1 siRNA和藥物紫杉醇有協(xié)同效應(yīng)，臨床中下調(diào)患者STMN 1有潛在的抗腫瘤效果和增敏化療藥物的作用[3]。

本文研究通過免疫組織化學(xué)分析檢測了39例晚期胃癌病人組織中STMN 1表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，STMN1與年齡、性別、一般狀況、腫瘤發(fā)生部位、有無輔助化療史、病理學(xué)類型均無關(guān)，但在低分化組（72.2%）和高分化組（0%）、中分化組（33.3%）間比較有顯著差異（P < 0.05），提示低分化組織中STMN1表達(dá)較高。

在腫瘤患者接受以紫杉醇聯(lián)合化療的療效分析中，STMN1陽性組有效率40.7%（11/27）低于和STMN1陰性表達(dá)組的75%（9/12），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。從患者預(yù)后來看，STMN1陽性組療后生存期12個月低于STMN1陰性表達(dá)組的16個月，有顯著差異（P < 0.05），提示STMN 1陰性顯示病人對于紫杉醇聯(lián)合化療有效率更高，遠(yuǎn)期生存時間更長。同時本實驗分析了STMN1陽性組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為66.7%（18/27）高于STMN1陰性組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率41.7%（5/12），兩者之間具有統(tǒng)計學(xué)差異，STMN1陽性表達(dá)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險高于陰性表達(dá)患者。因此STMN1的檢測可以作為胃癌病人的一個預(yù)后獨立評估項目，也有助于篩選出適合接受紫杉醇聯(lián)合化療方案的患者。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Meyerhardt JA，F(xiàn)uchs CS. Chemotherapy options for gastric cancer[J].Semin Radiat Oncol，2002，12（2）：176—186.

[2]孫潔，李志革. 微管解聚蛋白stathmin與腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志，2010，15（7）：658—661.

[3]Wang R，Dong K，Lin F，et al. Inhibiting proliferation and enhancing chemosensitivity to taxanes in osteosarcoma cells by RNA interference—mediated downregulation of stathmin expression[J]. Mol Med，2007，13：567—575.

（收稿日期：2012—05—23）