β受體阻滯劑心得安在嬰幼兒血管瘤治療方面的研究進展

李靜 　李小丹

心得安是一種非選擇性的β受體阻滯劑，1964年，心得安作為第一個β受體阻滯劑問世，并用于臨床實踐，治療心肌梗死、冠心病等。1975年，瑞典學者Waagstein將β受體阻滯劑用于治療伴有心衰的擴張性心肌病，從而使β受體阻滯劑在心功能不全方面取得了突飛猛進的進展。隨著醫學的發展，心得安的臨床應用范圍越來越廣，2008年，Christine Leaute-labreze等[1]在用心得安治療激素誘導的肥厚性心肌病的同時，意外地發現心得安可以加速一個大的面部血管瘤的消退，從而拉開了心得安治療血管瘤的序幕。現在，心得安在治療嬰幼兒血管瘤方面取得了良好效果，但是其具體的作用機制目前還不是很清楚。為了更好地了解心得安在臨床治療方面的作用機理，現就其在嬰幼兒血管瘤治療方面的研究做一綜述。

1 β受體阻滯劑

1.1 β受體阻滯劑的分類及藥理學特性：β-腎上腺素能受體阻斷藥可根據其選擇性分為非選擇性的（β1、β2受體阻斷藥）和選擇性的（β1受體阻斷藥）兩類。非選擇性的β受體阻滯劑有普萘洛爾（心得安）、納多洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾等；選擇性的β受體阻滯劑有美托洛爾、阿替洛爾、艾司洛爾、醋丁洛爾等。β受體阻滯劑口服后自小腸吸收，由于受脂溶性高低的影響及通過肝臟時的首關消除，其生物利用度差異很大。由于本類藥物主要由肝臟代謝、腎排泄，對肝腎功能不良者應調整劑量或慎用[3]。臨床應用普萘洛爾（心得安）時必須注意劑量個體化，因為口服同劑量普萘洛爾（心得安）的患者，其血藥濃度可相差4～25倍，因此應從小劑量開始，以選擇適當的劑量。

1.2 β受體阻滯劑的作用機制及臨床應用：研究表明，β-受體阻滯劑主要作用于腎臟，降低腎素的活性，從而減少血管緊張素向血管緊張素I的轉化，最終減少血管緊張素I在血管緊張素轉化酶（ACE）的作用下轉化為血管緊張素II。腎素-血管緊張素系統（RAS）是由腎素、血管緊張素及其受體構成的重要體液系統，在調節心血管系統的正常生理功能與高血壓、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理過程中具有重要作用。血管緊張素原在腎素的作用下轉化成血管緊張素I，血管緊張素I在血管緊張素轉化酶ACE的作用下轉化成血管緊張素II。臨床多用于治療心律失常、心絞痛、心肌梗死、高血壓、充血性心力衰竭等。理論上，β受體阻滯劑不拮抗α受體的生物活性，導致血管收縮，因此不利于變異型心絞痛的治療[2]。β受體阻滯劑的一般不良反應有輕度腹瀉、惡心、嘔吐等消化道癥狀，血小板減少和過敏性皮疹等少見，應用不當時可產生嚴重的不良反應[3]，導致嚴重后果，主要包括：心血管反應、誘發或加劇支氣管哮喘、低血糖、脂代謝紊亂、反跳現象等。禁用于嚴重左心功能不全者、竇性心動過緩、重度房室傳導阻滯和支氣管哮喘的患者。

2心得安的作用機制及臨床應用

2.1心得安的作用機制及早期臨床應用：β-腎上腺素能受體阻斷藥能與去甲腎上腺素能神經遞質或腎上腺素能受體激動藥競爭β-受體，從而拮抗其β型擬腎上腺素作用。β1受體主要分布于心肌，可激動引起心率和心肌收縮力增加；β2受體存在于支氣管和血管平滑肌，可激動引起支氣管擴張、血管舒張、內臟平滑肌松弛等。心得安是一種非選擇性β受體阻滯劑，對β1、β2受體的選擇性較低，可使心率減慢、心肌收縮力和心排血量降低，冠脈血流量下降，對高血壓患者可使其血壓下降，支氣管阻力也有一定程度的增高。臨床多用于治療心律失常、心絞痛、高血壓、甲狀腺功能亢進、肥厚性心肌病、嗜絡細胞瘤等。隨著不斷的深入研究，還發現心得安可用于預防和治療偏頭痛，治療食管靜脈曲張出血、靜坐不能（不能靜坐、煩躁不安、原地踏步或反復走動）、肝源性潰瘍、婦女更年期血管運動性癥狀、再生障礙性貧血、咯血，預防肝硬化再出血等。

2.2心得安在嬰幼兒血管瘤方面的治療進展

2.2.1心得安的臨床應用：嬰幼兒血管瘤是嬰幼兒最常見的良性腫瘤之一，目前，關于血管瘤的治療存在兩種不同的觀點：一是主張積極治療，二是主張保守治療。治療嬰幼兒血管瘤的主要方法有物理方法（激光技術、冷凍技術）和皮質類固醇，較嚴重的病例也用長春新堿、a-干擾素、環磷酰胺，也可采用藥物注射治療，如：聚桂醇、平陽霉素等，這些均有一定的副作用，上述方法治療無效時，最終采用手術切除。目前，治療血管瘤的理想標準是既能控制其生長，又能促進其消退，也能保護患者的容貌，而口服心得安可以達到這樣的效果，且心得安的耐受性較好，與系統性類固醇相比有較少的副作用，因此心得安逐漸成為治療嬰幼兒血管瘤的一線藥物。近幾年，心得安在嬰幼兒血管瘤治療方面取得了良好的效果。2008年，Christine Leaute-labreze[1] 首次報道心得安可引起血管瘤瘤體范圍變小，顏色變暗，瘤體變平，質地變軟。心得安的這一作用是Christine Leaute-labreze用其治療2名心臟病并發顏面部血管瘤的患兒時意外發現的。一經報道，各國便迅速開展一系列關于心得安治療嬰幼兒血管瘤的臨床及基礎研究。國外學者將心得安用于治療身體不同部位的嬰幼兒血管瘤，均取得了良好效果。Theletsane等用心得安治療了1例嚴重威脅生命的血管瘤患者，Bigorre等報道用醋丁洛爾治療腮腺血管瘤、肛周血管瘤和半側面部血管瘤的患兒，Denoyelle等用心得安治療了2例聲門下血管瘤患兒，其中1例為廣泛的皮膚血管瘤患者，另1例為PHACE綜合征的患者，均取得了良好效果，瘤體顏色變淺，質地變軟，呼吸困難癥狀得到改善。嬰幼兒呼吸道血管瘤可以引起呼吸道阻塞、窒息，危及患兒生命，研究表明[4]，心得安對于治療有氣道阻塞癥狀的氣道血管瘤有顯著效果，氣道癥狀迅速緩解。

2.2.2 心得安作用于血管瘤的機制：大量臨床實踐證實心得安作用于血管瘤起效快，效果明顯，且副作用少，但是其作用的具體機制還不是很明確，還有待進一步研究。增生期血管內皮細胞生長因子（VEGF），堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）呈高水平表達，在血管瘤的形成中具有重要作用。VEGF可以促進基質細胞和新生血管的生長，bFGF可以促進內皮細胞移入細胞外基質，從而形成毛細血管樣組織。研究發現，在嬰幼兒血管瘤治療后期，心得安通過下調MAPK通路來減少VEGF和bFGF的表達，從而促進血管瘤的進一步消退[5]。血管瘤內皮細胞凋亡是血管瘤自發性消退的主要原因之一，增殖期凋亡數目少，消退期凋亡數目達增殖期的5倍多，心得安可加速血管內皮細胞的凋亡，從而促進瘤體消退，作用機制可能是對抗Glut-1受體[6]。心得安在血管瘤的不同時期有不同的作用機制，早期可能是通過降低NO釋放使血管收縮；中期作用機制可能是阻斷血管形成的相關信號通路；長期的作用機制可能是誘導血管內皮細胞凋亡，促進腫瘤消退[7]。通過檢索文獻，心得安治療嬰幼兒血管瘤的機制可能是：①心得安阻斷了β受體，誘導血管收縮，從而使得瘤體的顏色變淡、質地變軟；②心得安可以下調堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和血管內皮生長因子（vascular endothel ial growth factor，VEGF），從而促進血管瘤的消退；③促發瘤體內的毛細血管內皮細胞凋亡從而使血管瘤萎縮。

2.2.3不良反應及治療劑量的選擇：心得安的廣泛使用需謹慎，在使用前患兒需行相關檢查，例如：心電圖、超聲心動圖等，以排除β受體阻滯劑的禁忌證，還需檢測患兒治療前后的肝功、腎功、血糖、心率、甲狀腺功能等，因為心得安可引起一些副作用，主要包括循環系統：心動過緩、低血壓、心源性休克、房室傳導阻滯等；內分泌和代謝：低血糖、高血鉀、甲狀腺功能減退等；呼吸系統：支氣管哮喘、肺水腫等；消化系統：惡心、腹瀉、便秘或腹脹等；因此，在治療的起始階段，需密切關注患兒的心率、血壓和血糖水平的變化。Siegfried等[8]提出“階梯治療”的用藥方案，住院患者初始劑量為0.17mg/kg/8h（0.5mg/kg/天 ，每天3次），每2周增加1倍劑量，逐漸增加到最大劑量0.67mg/kg/8h（2.0mg/kg/天，每天3次）；門診患者初始劑量為0.17mg/kg/8h（0.5mg/kg/d，每天3次），服藥1h后檢查生命體征和血糖水平，若無異常，可以每3天增加1倍劑量，直至0.67mg/kg/8h（2.0mg/kg/d，每天3次）。Sidbury等[9]建議用心得安治療血管瘤時減量時間應超過2周，在血管瘤增生期結束或消退期逐漸減量至停藥。停藥后應密切觀察患兒的生命體征，可能會出現心臟高敏反應。有報道發現20例嬰幼兒血管瘤中，6例出現反跳現象，停藥后瘤體增大、顏色變深，1例IH患兒口服心得安后出現血糖降低，但是患兒不表現出任何癥狀，所以，心得安在IH方面使用的安全性還有待進一步的臨床研究。

3展望

關于嬰幼兒血管瘤的治療方法存在很多爭議，心得安的發現推動了IH的治療發展，同時也增加了更多爭議。心得安在治療IH方面取得了良好效果，但是目前關于這個領域的研究還停留在觀測性研究階段，其具體的作用機制還不是很清楚。心得安治療IH的安全性、有效性、最佳劑量、開始治療時機及治療的持續時間還有待評估。

[參考文獻]

[1]Léauté-Labrèze C，Dumas de la Roque E，Hubiche T，et al. Propranolol for severehemangiomas of infancy[J]. N Engl Med，2008，358（24）：2649-2651.

[2]Australia-New ZealandHeartFailure Research CollaborativeGroup. Randomized， placebo-controlled trial of carvedilol with congestive heart failure due to ischemic heart disease[J].Lancet，1997，349（2）：375-380.

[3]MERIT-HF Study Group.Effect ofmetoprolol CRPXL in chronic heart failure： Metoprolol CRPXL Randomised Intervention Trial in CongestiveHeart Failure （MERIT-HF） [J].Lancet，1999，353（9169）：2001-2007.

[4]Truong MT，Perkins JA，Messener AH，et al.Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2010，74（9）：1043-1048.

[5]GelInetti C，Frasin A，Restano L.Innovative TheraDeutics in Pediatric Dlemlatology[J].Demlatol Clin，2010，28（3）：619-629.

[6]Sommers Smith SK，Smith DM.In vitro Beta blockade induces apoptosis in cultured capillary endothelial cells[J].Cell Dev Biol Anim，2002，38（5）：298-304.

[7]Jadhav VM，Tolat SN.Dramatic response of propranolol in hemangioma； report of two cases [J].Indian J Dermatol Venereol Leprol，2010，76（6）：691-694.

[8]Siegfried EC，Keermn wJ，A1_Jureidini S.More on pmpranolol for Hemangioms of infancy[J].N Engl J Med，2008，359（26）：2846-2847.

[9]Sidbury R.Update on vascular tumors of infancy [J].Curr Opin Pediatr，2010，22：432-437.

[收稿日期]2012-08-20 [修回日期]2012-10-09

編輯/李陽利