子宮移植的研究現狀

伊家嘉 　夏煒

近幾十年來，醫療衛生和臨床醫學發展迅速，其中腎移植[1]和試管嬰兒[2]的成功是移植領域的兩大里程碑。這些成就開啟了移植手術和生殖醫學的新領域[3]。子宮是女性重要的生殖器官，女性沒有子宮或無功能的子宮是導致子宮性不孕（uterine factor infertility， UFI）的病因[4]，UFI在所有導致女性不孕的原因中約占8%，且治療難度最大，另外，易性病中的男變女的患者也不乏有生育要求。目前認為只有代孕母親和子宮移植兩種方法可以解決UFI，找代孕母親可以讓女性成為具有遺傳特性的母親[5]，但代孕母親存在諸多社會倫理、道德、宗教等問題，而且大多數女性更愿意選擇自身妊娠，因此，子宮移植是治療UFI和讓易性病患者妊娠分娩的潛在方法。

1子宮移植的動物實驗

1.1自體移植：為了分別解決子宮移植中血流重建和移植物排斥反應這兩個主要問題，自體移植實驗大量開展以便單獨研究血流重建[9]。盆腔的血管解剖情況復雜，因而發展了許多血流重建的術式，其中，網膜固定術是最常見的一種。它是將網膜包繞并縫合于移植物，創造一個自發形成血流重建的環境。1964年，母羊自體子宮移植用網膜固定術分娩出12只小羊[10]。另一個讓血流重建的方法是將子宮固定在闊韌帶上，1986年，兔子宮移植用這種方法獲得滿意結果[11]。1973年，Barzilai等分別用網膜固定術和血管吻合術進行狗自體子宮移植，90天后用網膜固定術移植的子宮大量變性壞死，而用血管吻合術移植的子宮存活良好，正常交配后2例懷孕，1例成功分娩[12]，因此，盡管血管吻合術比不涉及顯微外科的手術難度大，血管吻合術仍被廣泛應用于子宮移植的動物模型。Barzilai、Eraslan、Mattingly等成功用血管吻合術為狗做自體子宮移植并有正常交配后懷孕，產下健康小狗的報道。這3個實驗中所用的血管吻合術是移植物的子宮血管、腹壁下血管和下腔動、靜脈與受體的髂外血管、腹壁下血管之間的端端吻合[12-14]。與其他大型實驗動物豬、狗、兔相比，羊的骨盆結構、器官大小和生殖特性與女人更相似。2009年，Wranning等用髂外血管端側吻合的方法對母羊進行自體子宮移植后通過檢測血清孕酮水平來確定卵巢功能，自然交配，妊娠3個月后對母羊進行剖腹產術檢查子宮和胎兒的情況，實驗表明子宮成活良好，移植組母羊產下的胎兒和正常對照組產下的胎兒大小相當[15]。2011年，Iori Kisu等[16]為非人類靈長類動物--獼猴做了自體子宮移植，子宮活性良好，并形成穩定的月經周期，這表明子宮功能重建成功。2010年，Enskog等[17]為狒狒用髂外血管吻合術做了自體子宮-輸卵管-卵巢移植，2例出現月經，說明子宮和卵巢的功能重建良好，腹腔鏡檢查示移植子宮大小正常。2011年，Johannesson等[18]成功進行了狒狒自體子宮移植，移植后出現規律月經，但沒有懷孕，原因是輸卵管粘連梗阻。

1.2近交系異體移植：隨著移植排斥反應免疫機制研究的深入、有效免疫抑制方法的進步、近交系和基因敲除鼠的發展以及顯微外科和胚胎移植技術的成熟使醫學得到迅猛發展[9]。子宮移植可供吻合的血管有多種選擇。1995年，Lee等[19]分別對同基因大鼠和異基因大鼠用下腔動、靜脈端側血管吻合術進行異體子宮移植，同基因大鼠異體子宮移植6個月內子宮活性良好，異基因大鼠異體子宮移植5天后出現排斥反應。2002年，Racho El-Akouri等[20]首次用血管吻合術做同基因小鼠異體子宮移植，經胚胎移植后懷孕并生出正常小鼠。2010年，Caiza A.Wranning等[21]用髂部動、靜脈端側血管吻合的方法對同基因大鼠進行異體子宮移植，這是首例大鼠正位子宮移植后成功妊娠并生出幼鼠的報道。盡管實驗已經證明端端吻合和端側吻合的效果相同，但端側吻合更受青睞的原因是它可以保留末梢血流并有效利用供體和受體直徑差別較大的血管[22]。

1.3無血緣異體移植：羊沒有同卵雙胞胎[23]。2010年，Gauthier等[24]隨機對兩只母羊進行異體子宮移植，他們采用供體主動脈補片的方法進行血管吻合。雖然不能排除排斥反應導致壞死的因素，用供體主動脈補片進行血管吻合仍有很高的形成血栓的風險。

2人類子宮移植

2000年，沙特阿拉伯做了世界首例人類子宮移植手術，術者將一位46歲活體女性的子宮移植給一位26歲急性圍產期子宮切除的女性，供受雙方的第一次手術沒有發生任何并發癥。保留供體子宮短小的子宮動、靜脈蒂與受體兩側髂外動脈進行端側吻合。子宮存活3個月后因血栓導致急性子宮壞死。移植物血栓形成導致急性壞死很常見[25-26]，血管內血栓形成是異體移植中最早發生的反應之一[25，27]。用子宮骶骨縮短的方法將子宮懸吊在前腹壁很必要，這樣可避免子宮易位、拉伸、扭轉、血流受阻、子宮纏繞在血管蒂上和血管內血栓的發生。當子宮缺乏骶子宮韌帶的支持時，強有力地將子宮固定在前腹壁和骶骨岬非常重要，它可以緩解子宮下移、脫垂、連續血栓、梗阻和子宮丟失。文獻作者認為子宮脫垂所形成的二次血栓是導致子宮壞死的原因[28]。據報道，土耳其1名先天性無子宮的22歲婦女在2011年8月接受子宮移植手術，3周后出現月經，并且半年來情況良好穩定，這成為人類醫學史上第1例成功的子宮移植手術。該女子將于2012年9月接受胚胎植入手術。

3子宮移植的適應人群

3.1先天性子宮發育異?；蜃訉m缺如：先天性子宮發育異常或子宮缺如是子宮移植的重要適應證之一。MRKH綜合征（Mayer-Rokitansky-Ktister-Hauser-syndrome，MRKHS）是常見的導致先天性子宮發育不全或子宮缺如的疾病，患者先天性無陰道合并無子宮或僅有始基子宮，而卵巢發育正常，有內分泌和排卵功能。對有生育要求的MRKH綜合征患者只能通過人工取卵、體外受精、胚胎移植后經代孕母親的途徑獲得子代，對于愿意選擇自身妊娠的患者，子宮移植是很好的方法[3]。

3.2 子宮切除術：子宮切除術是目前治療許多婦科與產科疾病的有效手段，但對育齡婦女而言，子宮切除必將導致UFI。育齡女性子宮切除的主要原因是惡性腫瘤、子宮肌瘤、產后出血和宮頸癌等[3]。

3.3 無功能子宮：子宮粘連、輻射損傷、子宮肌瘤和子宮畸形等疾病使子宮失去正常的功能，導致習慣性流產甚至UFI[3]。子宮粘連可導致UFI，在發展中國家，因生殖器結核的流行，子宮粘連的發病率較高，導致宮腔閉塞[6]。其他導致子宮粘連的疾病有病原體侵害和手術損傷，尤其是對脆弱的妊娠子宮進行刮宮導致的子宮內膜炎[7]。未經治療的子宮粘連（包含嚴重子宮粘連）會導致約50%的患者發生不孕不育，40%的妊娠患者因自發性流產而終止妊娠[8]。

3.4 易性病（男變女）：易性病中男變女患者的生殖器整形包括陰莖大部切除，保留龜頭再造陰蒂，睪丸切除，保留部分陰囊組織再造大、小陰唇以及陰道再造。這僅滿足了患者性生活，對有生育要求的患者，仍需子宮移植，達到自身妊娠分娩的目的。

4子宮移植的圍手術期處理

4.1 血型匹配：供體和受體的血型必須匹配，然而，血型不配也可以通過移植前清除受體體內的ABO抗體得到解決[37]?，F代免疫抑制已經不太考慮主要組織相容性復合體的匹配程度了，因為它對器官功能和存活的作用不是很大[38]。

4.2 子宮移植的用藥：器官移植中常用的免疫抑制劑有他克莫司、驍悉、硫唑嘌呤、潑尼松、環孢菌素、麥考酚酯等。因服用免疫抑制劑的動物抵抗力低下，容易發生感染等疾病，需同時用抗生素預防感染。Gauthier等[24]術后7天注射低分子肝素鈉預防血栓。人類子宮移植的免疫抑制方案源于第一臺人體實驗[28]，免疫抑制劑有導致惡性腫瘤、腎源性糖尿病損傷和機會致病菌感染等風險[39-41]。在固體器官移植中，移植后1年沒有發生排斥反應，則妊娠是安全的[42]。直到今天，做過移植手術并處于免疫抑制狀態的女性產下超過15 000個嬰兒，畸形兒出生率無顯著升高。然而，個別免疫抑制劑如硫唑嘌呤和麥考酚酯有潛在致畸作用，懷孕應避免使用。做過器官移植手術患者懷孕生子的調查結果顯示其圍產期并發癥如子癇、早產、低體重兒、小于胎齡兒比率有所增加，學者認為導致器官移植者圍產期并發癥的主要原因是移植器官本身的病變，而非免疫抑制劑所致[43-45]。

4.3 子宮移植的檢測指標

4.3.1無創檢查：子宮移植術后的無創檢查主要包括盆腔B超、盆腔核磁等，可以觀察子宮及附件的大小、形態、血流及功能狀態，也可以選擇多普勒經直腸陰道掃描[46]。

4.3.2 微創檢查：病理活檢觀察子宮頸、子宮壁的內膜、絨毛膜、肌層、漿膜；如果發生急性排斥反應，與正常組織切片相比可以觀察到淋巴細胞密度變化、水腫、內膜動脈炎和壞死；缺血損傷可觀察到中性粒細胞密度變化、壞死組織和血管內血栓[24]?；顧z仍是器官移植中排斥反應的金標準。

4.3.3剖腹探查：觀察移植物的色澤、活性、血管吻合處是否通暢等，如果移植物沒有功能活性，將其取出并檢查移植物排斥壞死狀況[24]。

4.4 缺血再灌注損傷和免疫排斥反應：移植器官的損傷發生在缺血期（器官中斷血供）和再灌注期（器官經過缺血后血流再通），其中有兩個熱缺血期（器官提取和血管吻合）和一個冷缺血期（器官保存）。第二個熱缺血期的危害性不是很大，因為保存液的存留對器官有部分保護作用并且器官的溫度也逐漸升高[29]。缺血再灌注損傷的程度決定移植是否成功，它與移植后灌注損傷[30-31]、移植物功能延遲[32]、排斥頻率增加[33]和慢性排斥反應的增強[34]有關。山羊子宮在perfadex液中低溫保存可有效防止氧自由基損傷[35]。在人體，低溫保存子宮肌層在24h內可保留其正常的超微結構[36]。

4.5子宮移植后導致不孕和（或）不育的因素：Enskog對狒狒進行自體子宮移植后雖然出現了月經周期，但是不斷交配并沒有讓它們懷孕。最后，子宮移植術后1.5年的剖腹探查可見卵巢、輸卵管大量粘連，因此，自然受孕的機會相應降低[17]。Scott等[56]用網膜固定術給恒河獼猴做子宮移植也形成月經周期，但交配后沒懷孕，原因是手術沒有保證輸卵管通暢?？梢?，血管或非血管移植后的缺血損傷對輸卵管的危害尤其明顯。未來對人類的子宮移植中，在子宮移植術前應進行體外受精，不但可以確保夫妻的生育能力，還可以減少卵母細胞對免疫抑制劑的暴露，甚至可以不移植輸卵管。狒狒實驗的缺點就是沒有提供有效的體外受精方案[17]。

4.6其他：Makoto Mihara等在動物自體子宮移植術中用吲哚花青綠熒光血管造影技術在血管吻合區域顯示了很好的血流狀態，一根子宮動脈使整個子宮血供豐富。雖然4只子宮移植動物在3個月后因食欲減退和體力消耗而死，但它證明了吲哚花青綠熒光血管造影術可對子宮動、靜脈吻合術和子宮區域的血流狀態進行實時評估，提高子宮移植成功率[47]。2009年，Xin Chen等[48]將綠色熒光蛋白標記的供體造血干細胞植入到受體大鼠體內，然后進行子宮移植，結果證明了嵌合鼠子宮移植的方法比傳統子宮移植技術有很大改善。

5卵巢移植與月經周期

卵巢移植比子宮移植更簡單、風險低，且應用方便。近些年，已有近50個病歷描述新鮮卵巢和冰凍卵巢移植治療卵巢早衰的報道20余篇。卵巢移植對缺血較敏感，因為缺血會使卵泡丟失，至少卵巢血管和功能狀態持續時間減少，所以卵巢移植講究最短的缺血時間和最大程度的血管化，并用縫線和生物膠將卵巢牢牢固定或包埋在移動度小的腔穴中，如卵巢囊、皮下、腎被膜下?？上驳氖牵蜏乇４婧蟮哪贻p卵巢在嚙齒類動物和人的自體移植中有較高的生育力，其功能在更換前長達3年[49]。卵巢移植的手術過程要快，熱缺血時間長達3～7天，在這段時間，50%或更多的原始卵泡和生長期卵泡消失[50-52]，抗氧化劑通過抵抗血液再灌注的活性氧可起到一定保護作用[53]。大卵泡崩解后，雌激素跌至無法測得的水平至少1周，直到它們恢復至原始數目。據推測是因為增高的卵泡刺激素（FSH）刺激了卵泡的生長和分泌。卵泡動力學形成之后出現卵泡正?；?、雌激素周期復發和生育潛能恢復。將青春期前的供體卵巢移植給成年人，這個卵巢會在成年人水平的促性腺激素的作用下早熟[49]。一些研究表明將人類同卵雙胞胎中有生育功能者的卵巢移植給不孕者的效果更明顯。7例長時間不孕和性腺發育不全的女性做了卵巢移植后，到目前為止有6例自然懷孕，有的已經分娩[54-55]。第1例卵巢移植手術展示了性激素的變化方式，一位女性移植了姐姐的卵巢，在卵巢移植后和第一次月經前的頭3～4個月，血清促性腺激素急速下降，雌二醇從停經后水平上升?；颊咴诘?個月經周期懷孕，并順利產下健康足月兒。哺乳后，患者又來了9次月經，然后再次懷孕，但因染色體組正常的胎兒流產而終止妊娠。新鮮卵巢移植3年后患者的月經周期停止，激素回落到移植前水平。然后她又移植了姐姐的一塊經冰凍-解凍的卵巢，激素反應和以前一樣，但這次她第一次排卵就懷孕了。卵巢移植在動物實驗和人體中取得了驚人的成功，但在大器官移植中并不一定適用，如子宮移植[49]。器官移植的目的是重建無功能器官或缺失器官的功能，子宮移植的目標就是生出健康子代。2002年，Racho El-Akouri等首次發表了同基因小鼠異體子宮移植懷孕并生出正常小鼠的報道[20]。

6人類子宮移植的展望

人類子宮移植中，評估子宮移植母親和孩子的潛在危險性較困難，必須建立相應的預防措施降低其危險性。這些措施包括受體的選擇，受體需要嚴格的淘汰標準進行病理學條件篩選以保證其懷孕能力；移植后一年不應考慮懷孕；如果患有卵巢過度刺激綜合征需要進行體外受精的話，在子宮移植前運用冰凍胚胎或冰凍卵母細胞的技術也是可行的。如果移植后幾個月沒有自發形成月經，應檢查子宮腔的完整性。一旦有壞死的可能或者子宮內膜缺乏，可連續給予雌、孕激素誘發，如果性激素誘發后一定時間內仍沒月經，功能仍未恢復則考慮子宮切除。在整個懷孕過程中要嚴格控制免疫抑制劑的血藥濃度，當懷疑發生排斥反應時要做宮頸活檢。嬰兒生長和血流動力學狀態應該每兩星期評估一次，注意任何需要警惕的指標。由于陰道吻合處可能有纖維組織，建議行剖腹生產術以避免潛在難產和子宮扭轉的危險，同時切除分娩后的子宮且無需額外干預[57]。

到目前為止，尚未見異性子宮移植的報道，讓男變女患者經子宮移植后達到生育要求是子宮移植中新的關注點。制定全世界認可的人類子宮移植方案非常重要，相信人類子宮移植成功并懷孕分娩出健康新生兒的案例不久將會出現。

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[收稿日期]2012-07-25 [修回日期]2012-09-26

編輯/李陽利