來曲唑在不孕癥婦女促排卵中的應用進展

張淑芬 錢秋然

[摘要]既往來曲唑（Letrozole，LE）主要用于治療乳腺癌，近年來其廣泛用于臨床促排卵。目前來曲唑主要用于以下幾個方面：（1）用于多囊卵巢綜合征（PCOS）患者中對克羅米芬抵抗（CC-resistance）者的臨床促排卵；（2）用于控制性超促排卵過程中（COH）卵巢低反應患者，減少外源性促性腺激素用量，降低治療費用，減輕患者經濟負擔；（3）用于乳腺癌患者的臨床促排卵治療。本文從來曲唑臨床促排卵的作用機制、特點及來曲唑在促排卵治療中的應用等方面對來曲唑進行綜述。來曲唑可能成為新一代一線促排卵藥物。

[關鍵詞] 來曲唑；克羅米芬； 多囊卵巢綜合征；卵巢過度刺激綜合征； 輔助生殖技術 ；不孕癥

[中圖分類號] R711.6[文獻標識碼] B[文章編號] 1673-9701（2012）11-0028-02

作為第三代芳香化酶抑制劑代表藥物的來曲唑（ Letrozole，LE），其主要作用是通過抑制雌激素合成過程中的芳香化酶活性而減少外周雄激素向雌激素的轉化最終降低血漿中雌激素的水平。來曲唑即使在很低劑量時也能夠很有效地降低血漿中和尿中的雌二醇和雌酮水平[1]。既往來曲唑主要用于治療乳腺癌，近十余年來，LE在輔助生殖臨床促排卵中起著越來越重要的作用，有望成為輔助生殖臨床促排卵中的一線藥物[2]。現將來曲唑在促排卵方面的研究進展介紹如下。

1 來曲唑臨床促排卵的作用機制及特點

1.1 LE促排卵的作用機制

1.1.1 中樞性 來曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，抑制雌激素合成過程中限速酶——芳香化酶的活性，減少雌激素的合成， 降低血清中雌激素水平，雌激素水平的降低解除外周雌激素對下丘腦-腺垂體的負反饋抑制作用，腺垂體分泌內源性促性腺激素（Gn）增多，高水平的內源性Gn即FSH/LH作用于卵巢而刺激卵泡的發育。

1.1.2 外周性來曲唑在卵巢組織內通過抑制芳香化酶的活性而阻斷雄激素向雌激素的轉化，導致卵巢內大量蓄積高水平的雄激素，雄激素在卵巢局部刺激胰島素樣生長因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）等自分泌和/或旁分泌因子等的表達，這些細胞因子可以提高卵巢對外源性促性腺激素Gn的反應性，從而促進卵泡的早期發育[3]。

1.2 來曲唑促排卵的作用特點

目前生殖技術臨床上最為常用的促排卵藥物是克羅米芬（CC），其促進排卵的作用機制為：克羅米芬是雌激素受體（ER）拮抗劑，可以拮抗下丘腦-腺垂體上雌激素受體（ER），解除雌激素對性腺軸的負反饋抑制作用， 使腺垂體分泌的內源性促性腺激素（Gn）增多而誘發卵泡的生長發育。但克羅米芬促排卵的同時也有缺點：CC是ER拮抗劑，其也能拮抗宮頸組織、子宮內膜上的ER， 發揮抗雌激素的作用而導致宮頸黏液分泌量減少、性狀黏稠等而不利于精子的穿行，以及子宮內膜組織的容受性降低而影響受精卵的著床[4-5]。與克羅米芬相比，來曲唑促排卵的優點是其半衰期短，且對宮頸黏液及子宮內膜的影響較小，促排卵后期不會影響宮頸黏液的性狀及子宮內膜的厚度，有利于精子的穿行及受精卵的著床。Al-Foza等[6]研究發現，CC 組中的流產率（36. 6%）顯著高于LE 組（0%）；而Sohrabvand等[7]研究中，CC組的足月妊娠率（10. 0%）顯著低于LE組（34.5%）。因此，對于對克羅米芬（CC）抵抗或者是CC促排卵周期中子宮內膜較薄的患者，臨床促排卵時可以采用LE。

促進單個優勢卵泡的生長、發育、成熟和排卵是LE促排卵的主要優勢，尤其是對于多囊卵巢綜合征（PCOS） 的不孕患者。PCOS患者臨床促排卵時容易誘發多個卵泡生長發育，發生卵巢過度刺激，因此對于這些患者促進單個卵泡生長發育及優勢化選擇顯得更加重要。李曉丹等[8]將對CC 抵抗的PCOS患者隨機分為兩組：LE 組和 hMG 組，比較兩組患者的單個優勢卵泡發生率及成熟卵泡數目，研究結果顯示：前者單個優勢卵泡的發生率明顯高于后者， 而前者的成熟卵泡數顯著低于后者（P < 0.05），說明對于PCOS患者，LE與HMG相比，其誘發單個優勢卵泡發育的優勢明顯提高，可能降低PCOS患者促排卵時卵巢過度刺激的發生。但是LE抑制芳香化酶活性的作用機制導致其抑制外周雄激素向雌激素轉化，導致體內雄激素短暫大量蓄積而水平顯著升高，特別是高雄激素血癥患者，這些患者使用LE促排卵后其血清中的雄激素水平則更高，而過高的雄激素水平可能影響卵泡的發育及成熟，因此對于伴有高雄激素血癥的PCOS患者使用LE臨床促排卵是否有效以及其發揮效用的機制還需要更進一步的試驗及研究。

2 LE 在促排卵治療中的應用

2.1 治療克羅米芬抵抗患者

目前臨床上一線促排卵藥物是CC，但是據統計， 20%～25%的不孕癥患者對 CC抵抗。CC抵抗患者的臨床促排卵藥物及方案是目前生殖臨床中比較棘手的問題。來曲唑臨床促排卵的應用為CC抵抗患者促排卵提供了一個新的選擇。2002年Mitwally[9]對12 例PCOS患者研究發現，采用CC方案促排卵的排卵率（44%）顯著低于采用LE促排卵的排卵率（75%） ，且CC促排卵周期的平均子宮內膜厚度（<0.5 cm）顯著低于來曲唑促排卵周期（0.8cm），前者的妊娠率（0）顯著低于后者的妊娠率（25%）。在CC抵抗的PCOS患者中，Sohrabvand[7]將研究對象隨機分為兩組，分別采用LE聯合二甲雙胍和CC聯合二甲雙胍方案促排卵，并對這兩種促排卵方案進行比較，結果顯示：前者血清雌激素水平及卵泡平均雌激素水平均明顯低于后者，前者子宮內膜厚度顯著厚于后者，并且前者的足月妊娠率顯著高于后者（34.5% vs 10%）。

2.2 用于輔助生殖技術中與Gn聯合應用以降低Gn用量、減少費用、提高IVF成功率

目前輔助生殖技術臨床上主要是應用卵泡刺激素（FSH）促排卵，FSH對卵泡具有很強的募集作用，可以募集及促使多個卵泡同時生長、發育，但是臨床促排卵中應用FSH促排卵的費用較高，病人經濟負擔較重，且FSH對卵巢的刺激作用較強，應用其促排卵時發生卵巢過度刺激綜合征（OHSS）和多胎妊娠的風險較大。有研究表明，來曲唑聯合FSH促排卵可以減少FSH的用量，減少費用，同時降低OHSS和多胎妊娠的風險。Healey[10]和Mitwally[11]等通過比較LE聯合FSH促排卵周期和單獨應用FSH促排卵周期發現，LE+FSH組的FSH應用劑量顯著低于單獨應用FSH組，且LE+FSH組成熟卵泡數目顯著多于單獨應用FSH組，該研究結果顯示：來曲唑能通過提高促排卵患者對FSH的敏感性而減少FSH用量。Garcia Velasco等[12]通過研究147例因卵巢低反應而取消周期的IVF患者發現， 在下一IVF周期中使用LE 加促性腺激素組的獲卵數目和每移植周期妊娠率均顯著高于單用促性腺激素促排卵組。Goswami[13]等亦證明，在 IVF超促排卵周期中使用 LE 有助于提高 IVF周期的臨床妊娠率。

2.3 保存乳腺癌患者生育能力

長期化學藥物治療特別是烷化劑藥物的化療通常會損傷乳腺癌患者的卵泡，導致化療后乳腺癌患者卵巢功能衰竭及不孕。保存生育能力是目前乳腺癌患者面臨的一大難題之一，輔助生殖技術（ART）為乳腺癌患者保存生育能力提供了可能，但傳統的體外受精（IVF） 技術通常需要進行卵泡刺激即控制性超促排卵（COH），而COH過程中患者體內的雌激素水平會明顯升高，過高的雌激素水平對于乳腺癌患者而言是不安全的，因此，以往對于乳腺癌患者若需要保存其生育能力則通常采用自然周期 IVF 或TAM 誘發排卵后IVF，而這種IVF周期的臨床妊娠率很低。由于LE起到促排卵作用的同時能夠顯著降低血清雌激素的水平，近年來有研究將其用于乳腺癌患者的促排卵治療。Oktay等[14]研究發現，來曲唑促排卵時血清E2峰值較低，而能獲得較多的成熟卵泡數目，并且不提高乳腺癌患者的腫瘤復發率， 因此認為，對于乳腺癌患者來說，LE方案是一種安全可行的促排卵方案，可用于乳腺癌患者的保存生育能力[15-16]。

3 結論

第三代芳香化酶抑制劑LE可以通過抑制芳香化酶的活性而降低機體雌激素水平，最終起到促進卵泡生長和發育的作用。與CC不同的是，來曲唑促排卵的優點是其半衰期短，且不會影響促排卵后期宮頸黏液的性狀及子宮內膜的厚度，有利于精子的穿行及受精卵的著床。LE與CC相比，有促進單個優勢卵泡生長發育的特點，其用于PCOS患者的臨床促排卵能夠顯著降低其OHSS的發生率。來曲唑還可用于乳腺癌患者的保存生育能力及輔助生殖技術中。但來曲唑對子宮內膜、卵子質量、胚胎發育、妊娠結局的影響以及乳腺癌患者的促排卵治療及理想的治療劑量等還有待進一步研究觀察。

[參考文獻]

[1]Howell A， Buzdar A， Robertson J， et a1. Static disease on anastrozel provides similar benefit as objective response in patients with advance breast cancer [J]. Breast Cancer Res Treat， 1999， 58（2）： 157-162.

[2]Holzer H，Casper R，Tulandi T. A new era in ovulat ion induction[J]. Fertil Steril，2006，85（2）：277-284.

[3]Vendola K， Zhou J，Wang J， et al. Androgens promote oocyte Insulin-like growth factor-1 expression and initiation of follicle development in the primate ovary[J]. Biol Reprod，1999，61（2）：353-357.

[4]Fisher SA， Reid RL， Van Vugt DA， et al. A randomized double-blind comparison of the effects of clomiphene citrate and the aromatase inhibitor letrozole on ovulatory function in normal women[J]. Fertil Steril， 2002， 78（2）： 280-285.

[5]Fatemi HM， Kolibianakis E， Tournaye H， et al. Clomiphene citrate versus letrozole for ovarian stimulation： a pilot study [J] . Reprod Biomed Online， 2003， 7（5）： 543-546.

[6]Al-Fozan H，Al-Khadouri M， Lin Tan S， et al.A randomized trial of letrozole versus clomiphenecitrate in women undergoing superovulation[J] .Fertil Steril ， 2004， 82 （ 6） ： 1561-1563.

[7]Sohrabvand F， Ansari S， Bagheri M. Efficacy of combined metformin-letrozole in comparison with metform in-clomiphen -ecitrate in clomiphene-resistant in fertile women with polycysti -c ovarian disease[J].Hum Reprod， 2006， 21（6）： 1432-1435.

[8]李曉丹，田玉燕，徐素欣，等.來曲唑用于多囊卵巢綜合征促排卵療效觀察[J] .中國婦幼保健，2008，23（17）：2365- 2366.

[9]Mitwally MF， Casper RF.Aromatase inhibition improves ovarian response to follicle- stimulating hormone in poor respon- ders [J] .Fertil Steril， 2002，77（4）： 776-780.

[10]Healey S， Tan SL， Tulandi T， et al. Effects of letrozole on superovulation with gonadotropins in women undergoing intrauterine insemination[J].Fertil Steril，2003，80（6）：1325-1329.

[11]Mitwally MF， Casper RF. Aromatase inhibition reduces the dose of gonadotropin requir ed for controlled ovarian hyper stimulation[J].J Soc Gynecol Investig， 2004， 11（6）： 406-415.

[12]Garcia Velasco JA， Moreno L， Pacheco A， et al. The aromatase inhibitor letrozle increase the concentration of intraovarian androgens and improves in vitro fertilization outcome in low responder patients： a pilot study[ J] . Fertil Steril， 2005， 84（1）：82-87.

[13]Goswami SK， Das T， Chattopadhyay R， et al. A randomized single-blind controlled trial of letrozole as a low-cost IVFprotocol in women with poor ovarian response： a preliminary report[J].Hum Reprod， 2004， 19（9）： 2031-2035.

[14]Oktay K， Buyuk E， Libertella N， et al. Fertility preservation in breast cancer patients：a prospective controlled comparison of ovarian stimulation with tamoxifen and letrozole for embryo cryopreservation[J] . J Clin Oncol， 2005， 23（19） ： 4347-4353.

[15]陳文慧，林建.來曲唑用于不孕癥促排卵作用的臨床研究[J].中國醫學創新，2011，8（19）：56.

[16]林春蓮.不同促排卵方案治療多囊卵巢綜合征不孕的療效分析[J].臨床和實驗醫學雜志，2011，10（13）：86.

（收稿日期：2011-12-22）