微生物與行為和精神疾病

摘要：病原微生物能夠影響宿主的大腦和行為，甚至誘發精神疾患。腸道細菌可影響小鼠的神經系統發育和行為模式的發展。慢性胃腸病、慢性疲勞綜合征等生理疾病中的行為改變與微生物有關；肝性腦病、多發性硬化等中樞神經系統生理疾病也可能由微生態改變引起；抑郁癥、孤獨癥等精神疾病與腸道細菌狀態和比例有關；衛生假說支持上述觀點。建立良好的共生微生物平衡有利于人類身心健康?？梢灶A期，共生微生物與身心健康的關系將是今后心理學研究的關注熱點。

關鍵詞：共生微生物；抑郁；第二大腦；炎癥：衛生假說

分類號：B845

人體內外分布著種類繁多、數量龐大的微生物，與人類共生，因而被稱為共生微生物。共生微生物包括細菌、古生菌、真菌、病毒及一些原生動物。這些包括了有益、有害和中性類群的微生物主要分布在皮膚表面、口腔、消化道、呼吸道、泌尿生殖道等處。僅消化道內就有1000克以上(1014)的微生物，是人體細胞總數(1013)的10倍。在漫長的進化過程中，這些微生物與宿主形成了密切的聯系(Fraune＆Bosch，2010；Ley，Peterson，＆Gordon，2006)。由于與人類形成共生狀態，其組成和數量與人類的生存和生活質量息息相關。

正常情況下，微生物與宿主處于一種互利共生的關系中(ulvestad，2009)。腸道微生物可以幫助宿主抵御病原菌的入侵、促進營養吸收、代謝藥物和致癌物質、產生有利于人類的化學物質(維生素等)，還能影響腸道和免疫系統發育(collins＆Bercik，2009；Fraune＆Bosch，2010)。在飲食改變、疾病、藥物等影響下，消化道微生物也會受到干擾而發生改變，甚至造成菌群紊亂化ollins，Denou，Verdu，＆Bercik，2009)。已有研究表明消化道菌群的紊亂與多種疾病有關。各種胃腸病，如腸易激綜合征、炎癥性腸病、腹瀉、便秘等都與消化道微生物有關，調整菌群可以治療和改善病情。研究還發現，腸道微生物還與高血壓、高血脂、糖尿病、癌癥、慢性疲勞綜合征、肥胖等慢性炎癥狀態有關，甚至與孤獨癥和抑郁癥等精神疾病有關(Fraune＆Bosch，2010；Kaur，Kuhad，Garg，＆Chopra，2009；Logan＆Katzman，2005)。

隨著對疾病的深入了解，微生物在人類疾病和健康中的作用越來越受到重視。更多的研究發現微生物對宿主神經系統有重要影響(collins＆Bercik，2009；Cryan＆O’Mahony，2011；Forsythe，Sudo，Dinan，Taylor，＆Bienenstock，2010；Neufeld，K·A.＆Foster，2009；Rhee，Pothoulakis，＆Mayer，2009，)，但直接研究微生物對腦和行為影響的報道并不多(cryan＆O’Mahony，2011；Heijtz et al.，2011)。

本文著重總結在各種神經系統疾病、伴隨疾病的行為改變及精神疾病中微生物所發揮的作用，探討微生物對腦和行為的影響。

1、微生物引起腦部病變

人類對于微生物影響腦與行為的知識首先來自于直接攻擊神經系統的病原微生物。大多數微生物寄生在宿主表面，而病毒卻能夠進入細胞，利用細胞的能量和物質合成和代謝系統來完成自身的繁殖。

嗜神經病毒(Neurotropic virus)主要感染神經細胞，并能在神經細胞內實現自身的增殖，包括單純皰疹病毒(Herpes Simplex Virus，HSV)、狂犬病毒(Rabies Virus，RV)、脊髓灰質炎病毒(Polioviras)、人類免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiency Virus，HIV)等(Tsunoda，2008)。嗜神經病毒感染宿主的神經細胞后，可通過血液途徑透過血腦屏障進入大腦，或利用宿主細胞的物質轉運系統沿著神經末梢傳人到中樞神經系統(cNS)，引起軸突和突觸功能異常，通過神經細胞凋亡導致神經系統病變，因此病毒感染腦部往往會留下長期的神經功能障礙(Berth，Leopold，＆Morfini，2009；Tsunoda，2008)。就HSV而言，HSV－1感染口腔和鼻腔后，從粘膜上的神經末梢分別逆行傳輸到三叉神經節和嗅球之后潛伏起來，在宿主焦慮、炎癥等狀態下，又可以從神經節順行傳遞到末梢，引起口腔潰瘍、面部皰疹等，如此重復感染。嗅球HSV－1攜帶者更容易患腦炎。單純皰疹性腦炎未經治療的話死亡率極高，即使經過抗病毒治療，幸存者也往往會形成記憶受損、個性和行為改變、癲癇以及癡呆等后遺癥(Berth etal.，2009)。

朊病毒病(Prion Dieases)是一種由獨特機制引起的人或動物致死性神經系統退行性疾病，目前認為主要由不含核酸的、高度抵抗理化滅活的傳染性蛋白質朊病毒(pfion protein，prps。也稱朊蛋白)引起。朊病毒可引起人的庫魯病(kuru)、克－雅氏病(creutzfeldt－Jakob disease，CJD)、新型變異性克雅氏病(variant CJD，vCJD)、Gss綜合癥(Gerstmann－Strtiussler－Scheinker disease，GSS)、致死性家族失眠癥(fatal familial or sporadicinsomnia，FFI或sFI)等疾病(Kovacs＆Budka，2009)?；颊咄ǔ１憩F出進行性共濟運動失調、震顫、姿勢不穩、癡呆或知覺過敏、行為反常等中樞神經系統癥狀。朊病毒可通過食物，粘膜、手術等途徑和方式進人體內，其傳播取決于感染部位、毒株、劑量、類型以及宿主的PrP基因型。動物和人類研究表明，朊病毒感染粘膜后，首先聚集到免疫組織，特別是腸相關淋巴組織和淋巴結，然后進入到周圍神經系統神經末梢，再逆行傳人CNS。朊病毒可能通過神經途徑進入大腦，也可能隨著血流，經過大腦室周器官(circumventricular organs，CVOs)進入大腦C該部位無血腦屏障，具有小孔，能允許大分子進出，確保CNS和其他部位的雙向交流)。PrP是一種膜蛋白，在神經細胞膜表面表達較多，正常形式為Prpc。prps?？烧T使prpc向prps。轉變并引起PrP大量表達，形成多米諾效應，從而阻礙神經細胞的正常功能，使細胞死亡，最終在腦部形成大量prps。淀粉樣沉淀，患者因腦部功能逐漸喪失而死亡(Kovacs＆Budka，2009；Sis6，Gonzuilez，＆Jeffrey，2010)。一些常見的神經退行性疾病如阿爾茲海默癥，帕金森病等也是由于小部分錯誤折疊的蛋白質聚集在腦細胞中引起。這些錯誤折疊的蛋白質包括tau蛋白、α－突觸核蛋白、亨廷頓蛋白和過氧化物歧化酶1等。它們雖然不能像朊蛋白那樣在不同個體和不同物種間進行傳播，但卻能夠在患者的不同細胞之間傳播。雖然傳播機制尚未明晰，但是這些蛋白質與朊蛋白之間的關系已經引起了研究者們的重視(Goedert，Clavaguera，＆Tolnay，2010；Miller，2009)。

一般細菌不能進入細胞，其損傷大腦和CNS主要通過釋放神經毒素實施。神經毒素是一種外毒素，主要由革蘭氏陽性菌釋放并作用于神經系統。不同的神經毒素作用部位不同：破傷風桿菌(clostridium tetani)主要產生痙攣毒素，能阻斷膽堿能神經末梢傳遞介質(乙酰膽堿)的釋放，麻痹運動神經末梢；肉毒毒素(Clostridiumbotulinum釋放)則專門侵害神經肌肉接頭處以及自主神經末梢(Lebrun，Marques－Porto，Pereira，Pereira，＆Perpetuo，2009)。

螺旋體感染也能損害神經系統。梅毒蒼白螺旋體(Treponema Pallidun)可以侵入CNS，累及腦脊膜及其血管引起腦脊膜梅毒、腦膜血管梅毒，進而累及腦和脊髓實質，引起麻痹性癡呆、脊髓癆等(周平玉，2008)。萊姆病(Lyme disease，LD)的病原體伯格多弗疏螺旋體(Borrelis burgdorferi)，具有高度嗜神經性，可長期潛伏在CNS，亦可在不同階段產生不同的神經病變，除了神經系統受到損害，個別患者甚至可發展為癡呆及人格障礙(李華，張曉光，萬康林，崔玉順，2003)。

在免疫低下的群體中，真菌能夠感染CNS，引起腦膜炎、神經性頭痛等疾病(董齊，代亞美，王朝燕，路娟，2010)。寄生蟲也可以侵入人腦，引起腦炎、腦膜腦炎或占位性病變等CNS病變(王康，孫海晨，2008)。

越來越多的證據表明，一些看上去并不直接作用于神經系統的微生物也能夠影響宿主的腦和行為。

2、微生物影響心理和行為

在漫長的進化過程中，經過自然選擇的作用，人體表面容納著形形色色的微生物。微生物與宿主在不斷的沖突與互惠互利中共存。宿主為微生物提供了生存空間，并且影響著微生物的種類和數量，微生物也影響著宿主的疾病與健康(Bureset al.，2010；Ulvestad，2009)。

人體中細菌數量最多的地方是腸道。腸道也是世界上生物多樣性最為豐富和密集的地方。由于人類對食物的攝取除了滿足自己的體能消耗之外，也要滿足與其互惠互利的共生微生物的基本需求。有益于人類生存的腸道微生物使個體對環境的適應程度可能超過人體遺傳本能對環境的適應程度，人類腸道中與脊髓神經元數量匹敵的腸道神經系統(也稱為腸腦)對食物和共生微生物的判斷有優于人類大腦之處。由此，美國哥倫比亞大學神經解剖專家Michael Gershon把這個部分稱為人類的第二大腦(second brain)(Gershon，1998)。

人體的消化系統、免疫系統、腸腦以及大腦都能部分地對微生物的入侵作出反應，同時微生物也能對宿主的消化系統、免疫系統、神經系統產生影響(Goehler，Lyte，＆Gaykema，2007；Ulvestad，2009)。下面我們將通過無菌動物研究、慢性疾病、神經系統生理疾病、精神疾病等方面來闡述微生物對宿主腦和行為的影響。

2.1 微生物影響宿主神經系統發育

20年前科學家曾預言，解析人類基因組密碼之后，人類將對除了燙傷燒傷以外的疾病一目了然。然而人類基因組計劃完成已10年有余，很多被預測能夠治療的疾病不僅在治療，甚至在發病機理上仍讓人束手無策。世界上幾乎任何生物都有多源基因組，包括自身基因組和與之相關的微生物的基因組。個體發育不僅僅由遺傳基因決定，還與個體微生物菌群密切相關(Backhed，2010；Heijtz et al.，2011；Wilks，2007)。目前微生物基因組(第二基因組)的研究已經引起科學家高度重視。

研究微生物與宿主相互作用的一個常用策略就是比較無菌(GF)動物、無特定病原體(SPF)動物的區別。研究表明，無菌動物的胃腸道結構、免疫系統和腸內分泌系統發育不成熟，哺乳動物的胃腸道結構及免疫、代謝等功能的發育成熟和完善需要微生物的介導(Backhed，2010；Fraune＆Bosch，2010；Wilks，2007)。然而，我們更加關心微生物對宿主神經系統發育是否會產生影響。心理神經免疫學認為，免疫系統能夠影響情緒和認知；心理狀態(如抑郁和應激)也可以通過神經內分泌產物來調節免疫功能(Goehler et al.，2007)。因此，與常規小鼠相比，無菌小鼠神經系統結構和功能可能也受到影響。

在嚙齒類動物中，出生后4－14天，下丘腦一垂體一腎上腺(HPA)軸處于一種抑制狀態，稱為應激低反應時期(stress hyporesponsive period，SHRP)，這個時期HPA軸的發育決定成年后HPA軸的功能(O’Mahony，S.M.，Hyland，Dinan，＆Cryan，2010)。研究表明，BALB/c雄性無菌小鼠HPA軸對應激的反應增強，GF小鼠的血漿促腎上腺皮質激素(ACTH)和皮質醇水平比SPF小鼠更易受束縛應激(restraint stress)影響。在發育的早期階段，完全的SPF菌群能夠部分逆轉HPA應激反應(9周時可以，17周則不行)。單一定植嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacterium infantis)，能夠降低HPA應激反應；單一定植兔源性大腸桿菌(Escherichia coli)則顯著增加HPA應激反應(sudo，2004)。糖皮質激素抑制試驗(glucocorticoid－suppression test)表明，GF小鼠HPA軸的負反饋能力弱于SPF小鼠(sudo，2006)。這些結果提示，在發育早期，HPA軸功能的成熟需要有腸道微生物的作用。

Sudo等(2004)還發現，與SPF小鼠相比，GF小鼠皮層和海馬腦源性神經營養因子(brmn－defived neurotrophic factor，BDNF)表達水平降低。而Neufeld等(2011)則發現，與雌性SwissWebster成年SPF小鼠相比，雌性GF小鼠在高架十字迷宮中更少出現焦慮樣行為，這種表現可能與中央杏仁核NMDA受體NR2B亞基mRNA表達減少和海馬BDNF表達增加而5－HTlA表達減少有關(Neufeld，K.M.，Kang，Bienenstock，＆Foster，2011)。最新的一項研究也發現，NMRI雄性成年GF小鼠與SPF小鼠相比，活動性增強而焦慮行為減少，這可能與運動和焦慮樣行為相關腦區的第二信使途徑及突觸傳遞長時程增強相關基因表達改變有關(Heijtz et al.，2011)。雖然這些研究結果存在差別，但都承認了出生后微生物定植會影響宿主神經系統的結構與功能。

由于倫理學原因，尚不能對人類進行類似研究，但是無菌動物，特別是嚙齒類的研究提示，腸道細菌可能參與生命早期神經系統程序性發育的過程，早期接觸腸道細菌會對個體的腦和行為模式產生持久的影響(Heijtz et al.，2011)。研究發現，人類可能也存在應激低反應時期(Gunnar＆Donzella，2002)，同其他哺乳類一樣，嬰兒出生后，在一個短暫的時間內由無菌狀態變為攜帶大量微生物(sudo et al.，2004)，這個過程中腸道細菌的變化如何對個體的腦和行為產生影響還需要進一步的研究。

2.2慢性疾病中的行為改變與微生物有關

感染和炎癥能導致情緒和認知發生改變。在疾病狀態下，個體的行為會發生一定的變化，經典的疾病行為綜合征包括疲勞、社交回避、食欲減退等，伴隨著免疫激活的其它情緒反應如焦慮(Goehler et al.，2007)。雖然尚不清楚這是否是由微生物引起，但在動物模型中。用空腸彎曲菌(Camplobacter jejuni)或Citrobacter rodentium感染小鼠，在感染早期階段，就可引起小鼠焦慮樣行為，神經系統在感染6－8小時就能對微生物入侵作出反應，c－Fos蛋白表達增加，這一過程可能是由迷走神經介導(Bercik et al.，2010；Goehler etal.，2007；Lyte，Li，Opitz，Gaykema，＆Goehler，2006)。然而這些都是急性炎癥模型，與人類遭遇的慢性感染狀態不完全符合，下面我們將探討在慢性疾病中，長期的感染或炎癥狀態下，個體腦和行為變化與微生物的關系。

2.2.1 常見胃腸病與微生物

胃腸道是微生物的棲息地，胃腸道生理的改變會影響到共生微生物組成和穩定性，同時，共生微生物組成和穩定性的改變也會影響胃腸道生理和功能(collins et al.，2009)。在疾病和炎癥狀態下，胃腸道生理發生改變，如功能性胃腸病患者胃腸道運動異常、內臟感覺過敏、腦－腸雙向交流發生改變，并存在持續的炎癥，這都會影響腸道菌群。常見的胃腸病包括腸易激綜合征(irritablebowel syndrome，IBS)、炎癥性腸病(inflammatorybowel disease，IBD)等(Bercik et al.，2010；Collinset al.，2009)。

IBS是一種最常見的慢性功能性腸病，以腹痛或腹部不適為主要癥狀。排便后可改善，常伴有排便習慣改變(腹瀉，便秘)，缺乏可解釋癥狀的形態學和生理異常(Aszal6s，2009)。IBD是一種慢性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病(沈敏婕，靖大道，2008)。大量的臨床和實驗證據表明，這兩種疾病患者的腸道菌群發生了改變(沈敏婕，靖大道，2008；Collins et al.，2009；Malinen et al.，2005，)，補充益生菌(特別是乳酸桿菌和雙歧桿菌)是臨床上常用的治療方法之一，效果良好(董樂，劉懿，2009；Aragon，Graham，Borum，＆Doman，2010；Stephani，Radulovic，＆Niess，2011)。這些疾病往往伴隨著抑郁焦慮等精神并發癥，因此曾經也被認為是心身性疾病，患者往往具有相似的個性特征和心理問題，直到現在人們依然重視心理社會因素在IBS和IBD中的作用(張淑芳，吳小平，2008；Aszal6s，2009；Bercik et al.，2010)。Collins等(2009)對IBS提出了這樣的解釋：急性炎癥、抗生素使用、飲食因素等危險因素可擾亂腸道菌群，引起不同程度的炎癥、胃腸道生理改變，促進精神并發癥出現，進而導致胃腸道功能失調和IBS癥狀；胃腸道生理改變又繼續擾亂腸道菌群，以此往復循環(collins et al.，2009)

腦一腸軸功能失調在胃腸道功能性疾病中發揮了重要作用(Aszal6s，2009；Wood，2007)，腸道菌群可能與胃腸病中的精神并發癥有關(Collins＆Bercik，2009，)，增加腸道乳酸桿菌和雙歧桿菌的數量能改善情緒，減輕焦慮癥狀(silk，Davis，Vulevic，Tzortzis，＆Gibson，2009)。但仍然可以質疑，是這些心理社會因素引起了個體的生理改變，進而影響到菌群、還是菌群失衡，使得腸道生理改變進而影響了心理和行為?

最近一項動物實驗中，用非侵入性的鼠鞭蟲(Trichurismuris)感染AKR小鼠，可引起小鼠輕度和中度的胃腸道炎癥但沒有肉眼可見的組織損傷。感染的小鼠表現出更多的焦慮和膽怯行為，血漿炎癥相關蛋白質水平的顯著上調，而其它CNS功能相關蛋白質如絲氨酸蛋白酶抑制劑3、表皮生長因子等則有所減少；海馬BDNF表達減少(低的海馬BDNF水平與抑郁和焦慮行為相關)，有趣的是，長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum)能糾正行為和BDNF mRNA表達，但不影響細胞因子和犬尿氨酸水平；色氨酸代謝發生了改變，犬尿氨酸，色氨酸比率增加(犬尿氨酸以一種劑量依賴方式改變小鼠行為；色氨酸是5－HT的前體，5－HT是調節大腦情緒和胃腸道功能的重要神經遞質)(Aszal6s，2009；Bercik et al.，2010；O'Connoret al.，2009)。這些研究結果均提示，腸道微生物可能通過神經途徑(神經遞質等)和免疫途徑(各種細胞因子)，改變腦內生化物質構成，從而引起抑郁、焦慮等精神問題，符合衛生假說(the hygienehypothesis)對于精神疾病的解釋(Rook＆Lowry，2008)。

2.2.2 慢性疲勞綜合征與微生物

慢性疲勞綜合征(chronic fatigue syndrome，CFS)是指一組以不能通過休息得到緩解的疲勞為主要特點，并伴有頭痛、咽喉痛、肌肉關節痛、記憶力下降、注意力不集中等癥狀，常規檢查沒有異常發現，無法歸入已知任何疾病的綜合征。CFS的發病機制非常復雜，目前認為病毒感染、神經內分泌紊亂、免疫功能失調、氧化應激、遺傳因素和心理因素等都可引起發病(張擁波，胡松，劉占東，李永哲，王得新，2010)。

臨床研究發現，CFS患者胃腸道功能失調，黏膜免疫異常，循環促炎癥細胞因子水平升高，與健康被試相比，CFS患者腸道菌群發生了改變，包括雙歧桿菌水平降低和小腸細菌過度生長。大量證據提示，腸道菌群的改變可能在CFS的發病機制上發揮作用(Lakhan＆Kirchgessner，2010；Logan，Rao，＆Irani，2003)。如果是變化的腸道菌群、黏膜屏障失調和小腸免疫異常導致CFS的發病，那么反之，改變腸道菌群也就可能是控制這種疾病發生和惡化的最好方法。

很多研究證實了這種推論，補充含有益生菌的制劑不僅具有一定的治療價值，還能減輕CFS患者的壓力和疲憊(Gruenwald，Graubaum，＆Harde，2002)，甚至能改善神經認知功能(Sullivan，Nord，＆Evengard，2009)。一項隨機雙盲安慰劑對照組研究中，隨機選取39名CFS患者，每天接受干酪乳桿菌(Lactobacillus casei)(2.4×10¹⁰ cfu)或安慰劑，持續2個月。在干預前和干預后，根據糞便樣本檢測分析病人的腸道菌群，并且使用貝克抑郁量表和貝克焦慮量表來評估病人的抑郁和焦慮狀態。實驗結果表明，與安慰劑組相比，服用L.casei組不僅乳桿菌和雙歧桿菌顯著增加，而且焦慮癥狀也明顯減輕(Rao et al.，2009)。

上述研究提示，CFS更可能由腸道菌群紊亂引起，腸道菌群改變還可能與CFS患者的認知及情緒狀態、特別是焦慮有一定關系。

2.2.3 其他慢性疾病與微生物——衛生假說

衛生假說認為，在發達工業化國家，慢性炎癥性疾病(包括過敏性疾病、炎癥性腸病以及自身免疫病等)的增加是由于微生物環境改變引起的人體免疫調節失敗所致(Rook，2007)。隨著衛生環境和生活條件的不斷改善，家庭規模的減小，疫苗和抗菌治療的應用，及食品產業的發展(高溫、紫外、輻射、防腐等消毒滅菌技術的發展進步，使得食品保存從傳統的發酵食品轉向無菌的現代工業化加工食品)等，人們在環境中接觸到無害微生物的機會在不斷減少(Isolauri，KalliomLki，Rautava，Salminen，＆Laitinen，2009；Rook，2007)。但從進化角度看，在哺乳動物的進化過程中，接觸共生微生物是普遍存在的；而在細胞水平，這些微生物能促進樹突狀細胞(Dc)成熟轉化為DC_reg，DC_reg能促進T細胞轉化為T_reg而不是Th1或Th2效應細胞，這有助于抑制不適宜的炎癥；同時，宿主免疫系統需要識別這些微生物，分化出特定的T_reg，避免對微生物做出過度反應從而損傷自身(Rook＆Lowry，2008)。大量證據支持衛生假說：臨床證據顯示，慢性炎癥患者的免疫調節功能失調，免疫反應向炎癥方向傾斜，促炎癥細胞因子(IL－1、IL－6、IFN－γ等)水平升高，而抗炎癥細胞因子(IL－10和TGF－β)水平降低(Rook＆Lowry，2008)。過敏性疾病患者的腸道菌群發生了改變，而補充益生菌、重建菌群平衡能改善病情(張琳，2010)，IBD患者多對自身腸道菌群不耐受，益生菌治療有一定效果(沈敏婕，2008)；動物實驗也發現，腸道菌群對1型糖尿病有明顯影響，接種SPF MyD88陰性非肥胖糖尿病(NOD)dX鼠的微生物減輕了GF NOD小鼠的1型糖尿病(Wen et al.，2008)等等。

除了與微生物有關，各種慢性病(包括哮喘、關節炎、心血管病、癌癥、糖尿病等)與精神疾病特別是抑郁均顯著相關(chapman，Perry，＆Strine，2005；Isolauri et al.，2009；Rook，2007)。因此，Rook(2007)、Becker(2007)等認為，除了各種慢性炎癥性疾病，抑郁、焦慮、孤獨癥等精神疾病也應該歸于衛生假說。這種觀點認為，接觸微生物減少使得機體免疫系統發育不成熟，T_reg水平低。當T_reg水平過低時，由于不能充分終止不適宜的炎癥反應，這些人群就易患多種疾病。一些個體的遺傳背景和免疫歷史使得他們的Th1更容易導致病理化失控，出現Th1介導的狀態，如1型糖尿病、多發性硬化、克羅恩病。在另一類個體中，Th2反應更易失控，導致過敏性疾病。還有一些個體遭受無法終止的炎癥痛苦，但并不發展出明顯的炎癥，他們的CNS對接觸慢性炎癥細胞因子非常敏感，如果是Th2介導時易出現焦慮癥狀，Th1介導時則易出現抑郁癥狀(Rook＆Lowry，2008，2009)。大量的臨床和實驗證據表明，細胞因子能夠影響CNS的功能，炎癥是精神病的一種易感因素。疾病行為與促炎癥細胞因子特別是IL－1β和TNF－α有關：生理疾病患者中炎癥和抑郁之間有重要關系，特別是在固有免疫系統活性增加的情況下(包括老化和肥胖)；施用促炎癥細胞因子可引起抑郁的心理癥狀(免疫治療和動物實驗中均發現)，而抗炎癥藥物和抗炎癥細胞因子能緩解抑郁癥狀(Dantzer，O’Connor，Freund，Johnson，＆Kelley，2008；Pollmaicher，Haack，Schuld，Reichenberg，＆Yirmiya，2002)。有研究認為，在精神病臨床治療中應該考慮到患者的炎癥狀況，考慮細胞因子的作用(Yarlagadda，Alton，＆Clayton，2009)。

因此，我們認為，微生物可能通過刺激宿主的免疫系統，通過細胞因子及一些重要物質如色氨酸的代謝進而直接或間接地影響宿主的CNS，從而引起認知行為及心理狀態或精神狀態的改變。

2.3 神經系統生理疾病中認知和行為變化與微生物有關

2.3.1 肝性腦病與微生物

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是以各種嚴重肝臟疾病所致的代謝紊亂為基礎的中樞神經系統功能失調綜合癥，以神經精神癥狀為主，臨床表現為意識障礙、行為異常、昏迷，出現病理反射、血氨升高、特征性腦電圖異常(高幅慢波)，HE的這些異常臨床表現的程度和范圍很廣(高利民，馮義朝，王恬，王建馗，2010)。

HE的發病機制非常復雜，迄今為止尚未完全闡明，但目前已經提出了一些頗有說服力的假說，其中比較突出的是氨中毒假說。大量的證據表明，氨中毒是誘發HE的一個重要因素，高氨血癥是導致HE的關鍵原因之一，降氨是治療HE的有效手段(段志軍，王愛紅，2009)。氨對神經系統具有明顯的毒害作用，在CNS中，星形膠質細胞負責氨代謝，將谷氨酸和氨轉變為無毒的谷氨酰胺。血氨濃度升高時，星形膠質細胞合成谷氨酰胺量增加，而谷氨酰胺的大量積累使得線粒體通透性改變，影響細胞的能量代謝和呼吸，從而損傷星形膠質細胞，進而導致GABA能神經傳遞紊亂(Albrecht，2007)。

正常人血氨主要來源于胃腸道、腎臟及骨骼肌生成的氨。其中胃腸道每日產生的氨達4克，是氨進入身體的主要門戶，占機體產氨總量的90％。胃腸道的氨大約74％來自通過血循環彌散至消化道粘膜的尿素，再經細菌分泌的尿素酶分解而形成。而定植于胃黏膜的幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)能夠產生尿素酶，將胃中的尿素分解成氨和二氧化碳(李廣鑒，2010)。一項對60名肝硬化患者(根據病情嚴重程度分為三級，各20人)和20名非肝硬化患者的研究表明，不管是實驗組還是對照組，Hp陽性患者的血氨水平明顯高于Hp陰性患者，并且隨著HE嚴重程度增加，血氨水平不斷升高。進行Hp清除治療后，血氨水平明顯降低(Abdel－Hady et al.，2007)。其他研究者也發現類似現象(王良靜，蔡建庭，陳濤，呂賓，姒健敏，2006；Demirttirk et al.，2001)。但也有研究表明，Hp陽性的肝硬化患者Hp清除治療后血氨水平并沒有顯著變化(chen，S.－J.et al.，2008)。盡管這方面的研究仍有爭議，但是Hp很可能是肝硬化、HE的誘因之一的觀點持有人占多數。

減少腸道有毒物質的產生和積累，是治療HE的重要手段。口服抗生素抑制腸道內產生尿素酶的細菌的生長；口服非吸收雙糖如乳果糖、乳梨糖等益生元，調節腸道內pH，促進乳酸菌，雙歧桿菌等益生菌的生長；或者服用微生態調節劑，直接補充益生菌，調節腸道微生態平衡，都是當前HE治療的有效方法(邱德凱，2008；涂傳濤，王吉耀，2009)。一項對輕微HE患者的隨機雙盲安慰劑對照組實驗顯示，用B.longum和寡聚果糖治療可以改善患者的認知功能(Malaguarnera et al.，2007)。國內研究也發現微生態制劑思連康及復合乳酸菌膠囊——聚克治療都能改善輕微HE患者的認知狀況(李睿等，2007；劉建生等，2006)。但這些益生菌改善認知的具體機制目前仍不清楚，可能與抑制有害微生物產生的毒性物質氨、硫醇等有關(Malaguarnera et al.，2007)。

盡管Hp感染和HE之間、益生菌和HE的認知狀況之間的因果關系尚難以確定，大量證據表明，微生物與HE之間確實關聯密切，即HE患者的大腦病變及其認知和行為改變可能由共生微生物改變引起(李睿等，2007；劉建生等，2006；Malaguarnera et al.，2007；Verdu et al.，2008)，因此，在HE治療中關注這些微生物的作用可能發現更有效的治療方式。

2.3.2 多發性硬化與微生物

多發性硬化(multiple sclerosis，MS)，是一種中樞神經系統脫髓鞘病變，易伴發各種精神障礙，可表現為情感、行為和認知障礙。近50％MS患者會產生明顯抑郁的臨床癥狀，是普通人群抑郁癥發病率的三倍。出現雙相情感障礙的比例是普通人群的兩倍，伴發重性精神病的比例(2％～3％)也顯著高于普通人群(1％～1.5％)，伴發認知功能障礙發生率在40％～65％(Jose Sa，2008；Reiss，Sam，＆Sareen，2006)，主要表現在信息處理速度、注意力、執行功能、言語和空間記憶力等方面(彭靜婷等，2010)。MS也是一種由T細胞介導的自身免疫性疾病(董艷玲，2010)，患者免疫系統紊亂，促炎癥反應和抗炎癥反應之間存在失衡，整體免疫向炎癥方向傾斜。目前認為促進炎癥的Th1、Th17細胞增加(特別是Thl7的增加)對MS發病起重要作用(Lee，Menezes，Umesaki，＆Mazmanian，2010；Ochoa－Repfiraz et al.，2010a)。

MS的病因非常復雜，迄今尚未闡明。長久以來普遍認為微生物感染是一個重要原因(Lee et al.，2010)，抗生素治療和以及抗炎癥治療似乎也暗示了這一點(董艷玲，2010)，但微生物如何引起神經炎癥，在MS的發病及病理過程中如何發揮作用，發揮怎樣的作用尚不清楚。衛生假說認為：MS、1型糖尿病等自身免疫病發病的上升，是由于生活模式改變引起的微生物環境改變所造成(Lee etal.，2010)。病毒如人類皰疹病毒6型(HumanHerpes Virus 6，HHV－6)、EB病毒(Epstein BarrVirus，EBV)等可引起MS(毛悅時，呂傳真，2004)，越來越多的研究發現，共生微生物似乎在MS的發生和進展中發揮了重要作用(Kobayashi et al.，2010；Lee et al.，2010；Ochoa－Reparaz et al.，2010a；Ochoa－Reparaz et al.，2010b)o

實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)是研究人類MS常用的動物模型，主要是用自身CNS抗原來誘導免疫形成的，這些抗原包括髓鞘堿性蛋白(MBP)、髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(MOG)、蛋白脂蛋白(PLP)或者提呈免疫優勢肽(immunodominantpeptides)。動物實驗發現，與正常對照組相比，GF小鼠對EAE有一定的抗性，誘發的EAE程度明顯較輕；與SPF小鼠相比，GF小鼠的癥狀同樣較輕，體內促炎癥細胞因子IFN－γ和IL－17A水平下降，但是相應的CD4^＋CD25^＋Foxp3^＋T_reg細胞數量增加(Lee etal.，2010)。腸道共生微生物能夠調節免疫穩態，Ochoa－Reparaz等(2010)發現，口服抗生素治療改變腸道菌群可以控制EAE，一種共生微生物脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)的兼性莢膜多糖A(PSA)能保護小鼠免患CNS脫髓鞘病，口服提純的PSA能保護小鼠預防EAE并有治療效果(Ochoa－Reparaz et al.，2010b)。B，fragilis對EAE的治療和預防作用依賴于PSA，口服PSA組成缺陷型B，fragilis，小鼠保持了對EAE的易感性(Ochoa－Reparaz et al.，2010a)。在誘發EAE之前，將segmented fifamentous bacteria fsFBs)定植到一組GF小鼠腸道，則發現與GF小鼠相比。GF－SFB小鼠對EAE更易感，病情也嚴重得多(Lee et al.，2010)。而經典益生菌如干酪乳桿菌(L.casei strainShirota，LcS)和短雙歧桿菌(Bifidobactenum brevestrain Yakult，BbY)都不會加重大鼠的EAE(Kobayasb2 et al.，2010)。SFBs可能是通過誘導CNS中分泌IL－17A的CD4^＋T細胞(Thl7)這種機制加重了EAE癥狀(Lee et al.，2010)。而B.fragilis的PSA則可能是促進幼稚CD4^＋T細胞轉化為產生IL－10的FoxP3^{＋T_reg。細胞實現的，這條途徑依賴于IL－10和PSA(Ochoa－Reparaz et al.，2010b)。}

這些實驗結果明確提示，腸道共生微生物可能通過調節免疫的方式，影響EAE甚至是人類MS的發生和發展。有的微生物可能會加重病情如SFBs(Lee et al.，2010)，有的則能改善和預防疾病如B.fragilis(Oehoa－Reparaz et al.，2010a；Ochoa－Rep＆az et al.，2010b)，有的可能并無直接作用如LcS和BbY(Kobayashi et al.，2010)。至于這些微生物作用的具體機制及其他微生物的可能作用尚不清楚，需要進一步的研究。目前對MS的治療方法多樣，但尚無特效治療(董艷玲，2010)，通過改變腸道微生物來調節免疫，可能是治療MS的一條新途徑。

2.4 精神疾病與微生物有關

2.4.1 抑郁癥與微生物

抑郁癥是一種情感障礙性疾病，核心癥狀是情感低落、興趣和愉快感缺乏及意志行為減退，還包括有不適宜的負罪感、自殺念頭、注意力不集中、失眠、食欲障礙等癥狀。根據世界衛生組織2001年的報告，抑郁癥是全球主要致殘原因之一，其發病率在不斷上升，在世界十大醫療疾病負擔中排名第四，到2020年可能上升到第二位(WHO，2001)。在中國，1998年抑郁癥已經占據疾病總負擔的第二位，雖然預計到2020年將會降至第三位，但其所占比重仍然在增加，從6.9％上升到7.2％(費立鵬，2004)。

抑郁的發病機制非常復雜，一般認為是由社會、環境和個體三方面因素相互作用引起。目前關于抑郁發生機制的假說很多，但大都只能解釋某些方面的原因，除了應激性生活事件和個性特征等心理學解釋，抑郁癥神經生化機制的假說主要有：單胺類神經遞質失衡假說、BDNF假說以及細胞因子假說等。

單胺類神經遞質失衡假說，認為抑郁癥是由于患者腦內單胺類神經遞質如5－HT和去甲腎上腺素(NE)減少所致，此外還可能與腦內多巴胺(DA)功能異常有關，多種抑郁癥藥物是通過糾正大腦單胺類神經遞質水平來產生療效的(易正輝，方貽儒，禹順英，2010)。神經營養因子假說，認為BDNF有促進突觸生長、維持神經元生存的作用，各種條件導致腦內BDNF缺少、大腦相應功能的紊亂則會導致抑郁，而抗抑郁藥物則是通過增加腦中BDNF的含量、提高突觸的可塑性和促進神經元的生存來發揮其治療抑郁的效果(顏海鋒，2010)。抑郁的細胞因子假說認為，炎癥與抑郁有關，促炎癥細胞因子能夠引發抑郁(林文娟，王東林，潘玉芹，2008)。在實驗水平，已經發現促炎癥細胞因子能夠引起大腦功能改變，類似于抑郁患者中發生的行為和生物異常，包括社交退縮、認知損害、快感缺乏、HPA軸活性增加、神經傳遞改變以及應激原的交叉致敏；在臨床水平，支持抑郁患者固有免疫系統激活的證據仍然充滿爭議，但是不斷增加的證據顯示，接受重組細胞因子治療的癌癥或病毒感染患者增加了抑郁癥的風險(Capuron＆Dantzer 2003)。一些能夠緩解抑郁的藥物具有抗炎癥作用，如TNF抗體和COX2抑制劑，抗炎癥治療可能是抑郁癥治療的一個新途徑(周寧娜，代蓉，林青，2009；Rook＆Lowry，2008)。

在抑郁患者中，神經、內分泌和免疫系統發生重大變化?；颊逤NS單胺類神經遞質的代謝和傳遞發生改變，5－HT、NE、DA以及GABA系統均出現異常(耿甄彥，徐維平，2009)。患者HPA軸也發生改變，皮質醇和CRH水平升高，甚至會出現腎上腺皮質醇增多癥和糖皮質激素抗性(Pace，Hu，＆Miller，2007)。抑郁癥經常伴隨著胃腸病，患者往往存在炎癥，體內促炎癥細胞因子IL－6、IL－1、IFN－γ、TNF－α等水平上升，而抗炎癥細胞因子IL－10和TGF－B水平降低，或促炎癥細胞因子，抗炎癥細胞因子比率上升(Logan＆Katzman，2005；Rook＆Lowry，2008)。

應激性生活事件是引起抑郁的一個重要因素，應激不僅能影響個體的心理狀態，還能改變個體的固有免疫和適應性免疫，使得炎癥反應增強，促炎癥細胞因子水平上升，而這種改變與HPA軸和交感－腎上腺軸的神經內分泌介質密切相關(周寧娜等，2009)。除此之外，應激對個體的共生微生物也有明顯的影響。各種形式的應激，不管是心理社會的還是生理物理的，都能夠改變腸道菌群，引起乳酸桿菌和雙歧桿菌數量減少，特別是雙歧桿菌對應激尤其敏感(Logan＆Katzman，2005；Lvte，Vulchanova，＆Brown，2010)。母親懷孕時受到應激也會影響孩子的腸道菌群，減少乳酸桿菌和雙歧桿菌定植，這一點在動物實驗中已經得到證實(Logan＆Katzman，2005)。

總之，各種應激情況，可能會改變宿主的正常菌群，引起宿主炎癥反應，影響營養物質吸收，改變神經遞質代謝，從而引起神經系統功能紊亂，個體出現抑郁癥狀，這些反過來又降低了個體應對心理和生理應激的能力，使更容易遭受應激性生活事件，從而形成一種惡性循環(胡敏，張桂青，梁霞，2010；Desbonnet，Garrett，Clarke，Bienenstock，＆Dinan，2008；Logan＆Katzman，2005)。神經，內分泌，免疫和腸道菌群間也可能存在相互作用。神經系統的改變影響了HPA軸，而HPA軸與免疫系統密切相關(周寧娜等，2009)，炎癥狀態下，胃腸道生理發生改變，從而引起腸道菌群的改變(Tach6＆Bonaz，2007)；腸道微生物改變，特別是病原微生物入侵也會激活免疫系統，影響HPA(Eutamene＆Bueno，2007；Sudo，2006)；此外也有研究表明，微生物能夠直接影響大腦，大腦也能對微生物入侵做出反應(Goehleret al.，2007)。神經，內分泌一免疫，微生物之間彼此相互影響，在抑郁癥的發病中發揮作用可能是今后需要關注的熱點之一。

在慢性疾病中，患者往往容易出現抑郁癥狀。最近的研究發現，精神疾病特別是抑郁癥與慢性病的不斷增加有關。抑郁和慢性病之間的關系似乎是抑郁促進了慢性病發展，而慢性病則加重了抑郁的癥狀。抑郁癥與各種慢性病，包括哮喘、關節炎、心血管病、癌癥、糖尿病和肥胖等都有一定的聯系(Isolanri et al.，2009)，，而這些疾病均與共生微生物有關(Brtickhed，2010；Rook＆Lowry，2008)。在一些慢性疾病中，抑郁的發病率顯著高于一般水平。如CFS患者往往出現抑郁、焦慮等情緒癥狀(Rao et al.，2009)；IBS、IBD患者常常并發抑郁、焦慮等精神疾病(Aszal6s，2009)；MS患者也往往伴有情感障礙(Jose sa，2008)；甚至肥胖個體抑郁的可能性也高于一般水平fRook＆Lowry，2008)。這些抑郁情況可能與共生微生物有關，已有研究證明，這些疾病可能是由共生微生物菌群紊亂所致，恢復菌群平衡，補充合適的共生微生物，如益生菌乳酸桿菌、雙歧桿菌、牛分枝桿菌Mycobacterium yaccae、B.fragilis等，可以改善患者的情緒狀況和生活質量(Aragon et al.，2010；Collins et al.，2009；Ochoa－Reparaz et al.，2010a；Ochoa－Reparaz et al.，2010b；Rook＆Lowry，2008)。這些發現提示了共生微生物與抑郁并發癥或抑郁癥狀的相互作用。那么，在抑郁癥患者中，微生物到底如何發揮作用是我們最為關心的問題。

雖然關于微生物與抑郁癥的研究并不多，但越來越多的臨床實驗提示，補充益生菌可能是一種新的和有效的抑郁癥治療方法。證據如下：

1)在抑郁癥患者中，也往往會出現胃腸病、過敏等并發癥(Logan＆Katzman，2005)，對這些并發疾病的治療即能改善情緒，提高生活質量分數。大量臨床實驗已經證明，益生菌治療胃腸病、過敏等具有良好的效果，且無副作用(張琳，2010；Aragon et al.，2010；Collins et al.，2009；Kaur et al.，2009)。因此補充益生菌可能是治療抑郁的一種新方法(Logan＆Katzman，2005)。

2)抑郁癥患者往往會出現慢性炎癥狀態。體內促炎癥和抗炎癥反應失衡，免疫反應偏向于炎癥方向，促炎癥細胞因子水平上升而抗炎癥細胞因子水平降低，即促炎癥/抗炎癥細胞因子比率降低；抗抑郁藥物能夠減輕炎癥，改善病情(Rook＆Lowry，2008)。盡管增加抗炎癥細胞因子水平的效果仍有爭議，臨床研究證據表明，益生菌具有良好的抗炎癥作用，能夠糾正免疫失衡，降低促炎癥細胞因子水平(Desbonnet et al.，2008；O’Mahony，L，et al.，2005)。因此，益生菌能減輕抑郁癥患者的炎癥情況，至少能夠改善那些由細胞因子引起的抑郁癥狀。

3)抑郁患者HPA軸對應激反應增強，而動物實驗表明缺少腸道微生物會引起HPA軸活性增強，BDNF水平降低，而補充雙歧桿菌能糾正HPA軸，并能增加BDNF表達(sudo，2004)。研究表明，益生菌還能減輕應激的有害影響，調節HPA軸，減少CRH釋放(Eutamene＆Bueno，2007；Gareau，Jury，MacQueen，Sherman，＆Perdue，2007)。

4)腸道菌群影響宿主的營養吸收和代謝，益生菌能促進營養吸收，比如碳水化合物的消化吸收，特別是果糖，研究發現果糖吸收不良與抑郁癥的早期標志有關(Ledochowski，Widner，Murr，Sperner－Unterweger，＆Fuchs，2001)。色氨酸的代謝與抑郁癥有關，色氨酸是5－HT的前體，色氨酸耗竭能引起抑郁(Floc’h，Otten，＆Merlot，2010)。

抑郁癥患者腦內5－HT水平降低，在感染狀態下，微生物可能影響色氨酸代謝，通過激活吲哚胺2，3－雙加氧酶(IDO)，使色氨酸通過犬尿氨酸途徑降解而耗竭色氨酸，從而引發抑郁，犬尿氨酸途徑還會產生一些神經毒性的代謝產物，如喹啉酸，能夠損害神經(Desbonnet et al.，2008；Floc’h et al.，2010)。而益生菌可降低IDO活性，通過增加5－HT前體色氨酸的可獲得性來最終增加5－HT水平從而改善情緒(Desbonnet et al.，2008)。

5)有研究表明，抑郁癥患者體內存在脂質過氧化現象(Logan＆Katzman，2005)，而益生菌具有抗氧化能力，能夠防止脂質過氧化(Lin＆Yen，1999)，這對抑郁可能具有一種保護作用。

6)抑郁的動物實驗模型中發現，補充益生菌能改善抑郁大鼠的情緒狀態，影響各種生化指標包括腦單胺類神經遞質、下丘腦CRF和血漿皮質酮、色氨酸代謝途徑中間產物以及細胞因子水平等(Desbonnet et al.，2008；Messaoudi et al.，2010)。補充B，infantis能夠改善幼年期遭受母子分離的大鼠在強迫游泳試驗(母子分離試驗和強迫游泳實驗是研究抑郁常用的動物實驗)中的表現，正?；疕PA軸和BDNF表達(Desbonnet et al.，2010)。

7)臨床試驗表明，服用含有益生菌發酵酸奶，可以改善情緒低落被試的情緒(Benton，Williams，＆Brown，2006)。最新一項健康志愿者的研究發現，補充一種益生菌制劑PF(含L.helveticus和β.longum)可能對患者的焦慮和抑郁等的一般標志如自我批評分數和問題解決等具有有益的效果(Messaoudi et al.，2010)。

綜上所述，補充益生菌可能是治療抑郁癥的一種新的方法或者輔助治療方法，但具體作用機制方面的研究還需要進一步充實。

2.4.2 孤獨癥與微生物

兒童自閉癥(autism)也稱孤獨癥，是起病于嬰幼兒時期的一種嚴重的廣泛性發育障礙，主要表現出三大癥狀：社交障礙、交流障礙、刻板行為及興趣(鐘南，張茜，2008)。近年來歐美學者傾向于稱之為孤獨癥譜系障礙(autism spectrumdisorders，ASDs)，除孤獨癥外，還包括不典型孤獨癥、Asperger綜合征、Rett綜合征、兒童瓦解性精神障礙和其他未分類的廣泛性發育障礙等(鄔方彥，周文浩，徐秀，2008)。有的患者在6－24月就表現出孤獨癥癥狀(non－regressive autism)，但也有患者前期發育正常，在2－3歲時出現退行性變化，語言和社交技能喪失(regressive ASD或Late－Onset Autism)(Ashwood et al.，2011；Finegoldet al.，2002；Landa＆Garrett－Mayer，2006)。

孤獨癥的病因至今尚不清楚，一般都認為，孤獨癥是一種多因素疾病。目前已明確的伴有孤獨癥表型的單基因遺傳病有脆性x綜合征、Rett綜合征、Angelman綜合征、結節性硬化癥等，致病基因均與孤獨癥有關(鄔方彥等，2008；鐘南，張茜，2008)。分子遺傳學研究也已經發現，孤獨癥與x染色體脆性部位異常或x染色體上大腦表達基因異常有關；甚至有研究者通過比較已發表的研究，確定了154個不同的孤獨癥易感基因，其中42％在不同孤獨癥個體中的表達有顯著差異；同時也確定了334個與這些孤獨癥基因相互作用的基因，其中87％在不同孤獨癥患者受到明顯不同的調節(Hughes，J.R.2009；Wall et al.，2009)，表明孤獨癥有一定的遺傳基礎。同時，孤獨癥可能與病毒感染、免疫異常、營養缺乏、重金屬代謝異常(特別是汞異常積累)、出生順序，出生時父母年齡，父母疾病等有關，總之，幾乎任何可以想象的原因都有人提出過(Hughes，J，R，2009；Kidd，2002；Rutter，2005)。在1980年以前，孤獨癥一直被認為是一種罕見病，目前雖然各國患病率的報道不一，但總體患病率偏離哈代溫伯格平衡地呈上升趨勢，提示后天環境的因素大于遺傳因素。國內孤獨癥流行病學調查較少，發病率普遍較低，但也在不斷上升(樊越波，揭曉鋒，鄒小兵，2008)。

偏食和挑食也是孤獨癥的常見表現(壽小婧，張嶸，2010)，患者對多種食物不耐受，并且需要補充多種維生素、必需脂肪酸、礦物質等。限制飲食如無酪蛋白、麩質的飲食，也能夠改善孤獨癥的癥狀(Kidd，2002)，提示孤獨癥患者的營養物質消化和吸收有一定的缺陷。還有研究發現，盡管不能確認胃腸病是否為孤獨癥病因，患者往往會伴隨胃腸病，可能進一步加劇代謝問題(Levy etal.，2007)。

胃腸道生理和飲食的改變會影響腸道微生物。研究發現，孤獨癥患者(特別是具有退行性的孤獨癥患者)的腸道微生物發生了改變，主要表現為腸道細菌易位，厭氧的梭狀芽孢桿菌種類和數量明顯增多(Finegold，et al.，2002；Parracho，Bingham，Gibson，＆McCartney，2005；Song，Liu，＆Finegold，2004)，且多為這類微生物中的病原菌，如艱難梭狀菌(Clostridium diffcile)、C.tetani等，不僅可引起胃腸道功能失調，還能釋放毒素。由于這些菌產芽孢，很難徹底清除(Finegold et al.，2002；Parracho et al.，2005)。有學者認為孤獨癥可能是由于長期亞急性C，tetanf感染所致，胃腸道感染C.tetani后釋放的神經毒素通過迷走神經傳人CNS，水解突觸囊泡的小突觸泡蛋白，抑制了神經遞質的釋放，從而引起了孤獨癥的各種行為表現，而抗腸道梭菌的治療可減輕孤獨癥的癥狀(Bolte，1998)。最新的一項研究也發現，一種腸道微生物的代謝產物——丙酸，可引起大鼠患孤獨癥(shultz et al.，2008)。另外，口服萬古霉素可以減輕孤獨癥的癥狀，但停止使用時癥狀又會復發(Whelan，2000)。這些發現都提示了孤獨癥患者的腸道菌群發生改變，特別是梭狀芽孢桿菌類。究竟是腸道微生物引起了孤獨癥還是孤獨癥引起了腸道菌群的改變始終是人們爭議的問題。而益生菌能夠促進腸道菌群的平衡，抑制梭狀芽孢桿菌的生長，減少有害菌產生的有毒物質，并在臨床上已經作為治療C.difficile的替代手段之一(Bauer＆van Dissel，2009；Kauret al.，2009)。因此，孤獨癥患者的腸道內其它微生物、特別是益生菌如乳酸桿菌和雙歧桿菌伴隨著癥狀的變化更值得關注。

孤獨癥與免疫有關。研究表明，孤獨癥與患者自身免疫有關(Licinio，Alvarado，＆Wong，2002)，免疫失調可能是孤獨癥的重要因素之一。孤獨癥患者往往存在神經炎癥，腦和腦脊液中促炎癥細胞因子水平上升；存在外周炎癥，除了易對食物產生過敏反應，孤獨癥患者血漿中的促炎癥細胞因子水平上升，而抗炎癥細胞因子水平降低，雖然不同研究中數量增加的促炎癥細胞因子種類有差別，但大部分研究都認為孤獨癥患者存在外周炎癥(Careaga，van de Water，＆Ashwood，2010)。如最近的一項研究發現，孤獨癥兒童的血漿IL－113、IL－6、IL，14P40等細胞因子水平顯著高于正常發育兒童，特別是其中具有退行性的孤獨癥患者。細胞因子水平上升可能與孤獨癥的某些異常行為的增加有關(Ashwood et al.，2011)。除此之外，孤獨癥患者的固有免疫系統似乎也發生了變化，如腸道黏膜免疫的過度激活(careaga et al.，2010；Kidd，2002)。因此，針對免疫系統改變可能是治療孤獨癥的一條好途徑，但是免疫失調與孤獨癥的相關性還需要進一步的研究。有趣的是，一項研究從流行病學證據，發病率變化、性別比、城鄉分布、免疫改變、分子和遺傳因子等等方面，對孤獨癥與哮喘進行了比較，認為孤獨癥也可以歸于衛生假說。孤獨癥可能同哮喘一樣，是由于微生物環境的改變，引起個體免疫系統改變所致，而改變了的免疫系統對腦結構和功能的影響可能是孤獨癥的病因(Becker，2007)。這項發現提示孤獨癥患者的免疫改變與腸道菌群的改變可能相關。

此外，孤獨癥患者的神經系統也發生了改變，大腦區域間的協同作用異常(Hughes，J，R，2009)，CNS 5－HT水平降低，而血漿和血小板5－HT水平升高(焦公凱，2004；穆朝娟，王延祜，2003)。BDNF在孤獨癥中也發生了改變，一方面，BDNF在大腦皮層神經元內的局限性分布影響了大腦的正常發育，可能引起孤獨癥患者的行為異常；另一方面，BDNF在發育期大腦皮層的低水平表達，可能導致孤獨癥兒童發育遲緩及行為學障礙(王月華，2008)。此外，還有研究認為，GABA系統可能與孤獨癥也有一定的關系(Chao et al.，2010)。

孤獨癥的治療方法有很多種，但總體上治療進程比較緩慢，且孤獨癥越早治療效果越好(李雪榮，2004；Kidd，2002)，可能與幼年時期神經系統發育和損傷的不可逆性有關。孤獨癥患者體內的生理生化改變可能獨立發生，也可由其它系統的改變引發，針對這些病變(包括消化吸收問題、腸道菌群紊亂、免疫失調及神經生化改變)，結合上文中提到的益生菌對這些癥狀的治療作用，我們推測益生菌對孤獨癥患者(特別是退行性的孤獨癥患者)，具有一定的治療作用。

2.4.3 其它精神疾病與微生物

焦慮是由預先知道但又不可避免的、即將發生的應激性事件引起的一種預期反應，以恐懼、擔心、緊張等精神癥狀為主要表現，同時多伴有心悸、多汗、手腳發冷等植物神經功能紊亂，其核心癥狀為擔憂(亓曉麗，林文娟，2005)。有些研究提示焦慮可能與微生物有關。C.jejuni或c.rodentium入侵，在感染早期，便可引起小鼠焦慮樣行為，焦慮也是病原微生物入侵導致的人類疾病行為的一種主要情緒表現(Goehler，Park，Opitz，Lyce，＆Gaykema，2008；Goehler et al.，2007；Lyteet al.，2006)。用非侵人性的T，muris感染小鼠也會出現焦慮樣行為，而補充B，10ngum能糾正焦慮行為(Bercik et al.，2010)。補充益生菌L.casei可減輕慢性疲勞綜合征患者的焦慮情緒(Rao et al.，2009)。已經有研究認為，抑郁、焦慮等精神疾病可以用衛生假說來解釋，微生物環境的改變引起宿主免疫系統發育不完善，免疫調節功能受損，機體炎癥反應途徑過度活化而抗炎癥途徑發育不完全，使得機體長期處于炎癥狀態，促炎癥細胞因子水平上升，抗炎癥細胞因子水平下降；如果炎癥傾向Th2時易出現焦慮癥狀，Th1時則易出現抑郁癥狀(Rook＆Lowry，2008，2009)。因此可見，焦慮可能與微生物有一定的關系，補充益生菌可能對改善焦慮有一定作用。

焦慮障礙是包括廣泛性焦慮障礙、恐怖癥、驚恐發作、創傷后應激障礙以及強迫癥等在內的一大類情緒障礙，是最常見的心理疾病之一(陳祉妍，李新影，楊小冬，葛小佳，2006)。焦慮障礙患者存在神經遞質和神經內分泌功能的紊亂(王振等，2003)，例如廣泛性焦慮障礙(吳東輝，劉少文，2003)、驚恐障礙(王欣，劉新民，2008)、創傷后應激障礙(張黎明，張有志，李云峰，2010)和強迫癥(王國強，張亞林，楊世昌，2006)?；颊叩?－HT系統和GABA系統以及下丘腦，垂體－腎上腺軸發生了改變，但不同亞型的病理機制可能有差別。另外，同抑郁類似，焦慮也往往由應激性生活事件引發，焦慮和抑郁共病率高達60％，二者在遺傳易感性及涉及的神經生理變化上都有一定的相似之處(亓曉麗，林文娟，2005；陳祉妍等，2006)。抗抑郁藥物如帕羅西汀能夠治療焦慮障礙(吳文源，2009)，也暗示了這一點。盡管焦慮和抑郁可能與微生物有關，但是在焦慮障礙中微生物是否發揮了作用，還不清楚，而焦慮障礙類別的多樣性及其差別又增加了研究的困難。

精神分裂癥(劉歡，王莉，李曉，2003)、攻擊行為(周建松，王小平，李凌江，2005)，焦慮障礙(王振等，2003)、抑郁癥(王艷芬，邱家榮，2008)、孤獨癥(穆朝娟，王延祜，2003)等似乎都具有相似的神經病理基礎，即CNS 5－HT能神經系統發生了一定的改變，而精神分裂癥，攻擊行為、焦慮障礙和抑郁患者的HPA軸也發生了改變(王振等，2003；王艷芬，邱家榮，2008；周穎，劉俊升，2009；Licinio，Mastronardi，＆Wong，2007)。另外，已經有研究發現，精神疾病患者往往也存在炎癥(Yartagadda et al.，2009)。神經一免疫，內分泌失調似乎是各種精神病的病理基礎(Licinio et al.，2007)。人們還發現，精神病特別是情感障礙和焦慮障礙往往與功能性胃腸病具有共病性(Aszal6s，2009；Van Oudenhove，Vandenberghe，Demyttenaere，＆Tack，2010)。很少有研究關注精神疾病患者腸道菌群的變化，但在抑郁癥和孤獨癥中已經發現患者的腸道菌群發生了改變(Logan＆Katzman，2005；Parracho，2005)。已經有研究發現，腸道微生物能夠影響宿主的HPA軸(sudo，2004，2006)和色氨酸代謝(Desbonnet et al.，2008)。雙歧桿菌似乎能改善抑郁(Messaoudi et al.，2010)和焦慮情緒(Bercik et al.，2010)。此外，也有研究認為炎癥與微生物有關(Rook，2007；Rook＆Lowry，2008)，一些微生物如脆弱擬桿菌、乳酸桿菌和雙歧桿菌能夠調節宿主的免疫(O’Mahony，L.et al.，2005；Ochoa－Reparaz Bt al.，2010a)。可以預見，微生物、特別是共生微生物在精神疾病中是否有作用、發揮了多大的作用、如何發揮作用等是今后人體共生微生物研究的一個重要方向。

目前微生物影響行為和精神疾病的研究才剛剛起步，因而證據較少，但越來越多的臨床和動物實驗提示，微生物可能參與改變宿主的CNS和行為，現總結歸納如下：

1)動物實驗發現，與SPF小鼠相比，無菌小鼠更易焦慮(sudo，2004)。但最近有研究得到相反結果，認為無菌小鼠能抗焦慮(Heijtz et al.，2011；Neufeld，K，M，et al.，2011)，為這項研究的深入進行留下了很多懸念。

2)感染或炎癥時，宿主的行為會發生一定改變，即疾病行為，包括疲勞、社交回避、食欲減退等，同時還伴隨著焦慮等情緒。動物實驗已經發現，口服c.jejuni和C.rodentium可引起小鼠焦慮(Goehler et al.，2007)。

3)長期感染鼠鞭蟲Zmuris也可引起小鼠的焦慮樣行為，而補充B.longum則能夠糾正行為(Bercik et al.，2010)。

4)慢性疲勞綜合癥患者補充L.casei后，不僅腸道益生菌如乳酸桿菌和雙歧桿菌數量增加，焦慮情緒也有明顯改善(Rao et al.，2009)。

5)長期感染幽門螺桿菌后，小鼠攝食行為模式發生改變，表現出白天進食頻率增加，少量多餐的特點，進行清除Hp治療后，這種變化依然保持，但是補充L.rhamnosus和L.helveticus調節腸道菌群，可以使小鼠的攝食行為正?；?Verdu et al.，2008)。

6)益生菌B.10ngum和寡聚果糖治療可以改善輕微肝性腦病患者的認知(Malaguarnera et al.，2007)。

7)腸道共生微生物與多發性硬化關系密切(Ochoa－Reparaz et al.，2009)。單一定植SFBs引起和加重小鼠EAE(Lee et al.，2010)，而另一種腸道微生物B.fragilis的PSA能保護小鼠免患CNS脫髓鞘病，口服提純的PSA能保護小鼠預防EAE并有治療效果(Ochoa－Repzfraz et al.，2010a)。

8)皮層注射滅活M.vaccae懸液SRLl72輔助化療時，可提高非小細胞肺癌患者的總體健康分數，其中包括認知功能等(O’Brien，2004)。小鼠氣管內分別注射熱滅活并超聲破碎的M.vaccae或熱滅活完整的M.vaccae后，不僅激活了外周免疫，還激活了中縫背核束間部分的一類特定的5－HT能神經元，短時間內也與小鼠強迫游泳試驗中的不動有關(Lowry et al.，2007)。

9)補充益生菌對抑郁有一定的效果。在動物實驗中已經發現，嬰兒雙歧桿菌B，infantis具有一定的抗抑郁效果。補充B.infantis，能夠改善幼年期遭受母子分離的大鼠在強迫游泳試驗中的表現，正?；疕PA軸和BDNF表達及細胞因子水平，也可能影響單胺類神經遞質和色氨酸水平(Desbonnet et al.，2008，2010)。最新研究發現，一種益生菌制劑(由L helveticus和B.longum組成)具有一定的精神病藥物樣作用，不僅能減少大鼠的焦慮樣行為，也能緩解健康被試的心理不適(Messaoudi et al.，2010)。甚至僅僅服用益生菌發酵酸奶，也可以改善情緒低落被試的情緒(Bentonet al.，2006)。

10)孤獨癥與微生物有關。孤獨癥患者(特別是具有退行性的孤獨癥患者)的腸道微生物發生了改變，厭氧的梭狀芽孢桿菌種類和數量明顯增加(Finegold et al.，2002；Parracho，2005)，有研究者認為，孤獨癥可能是由于C.tetani定植到腸道，在長期亞急性感染過程中，不斷釋放神經毒素，從而造成了腦和行為的改變(Bolte，1998)。

11)改變腸道微生物能改變行為。用抗生素擾亂小鼠的腸道菌群，小鼠的探究行為發生了改變。在飲食中添加牛肉，與對照組相比，不僅增加小鼠腸道微生物的多樣性，而且在多孔板實驗中，還減輕了實驗第一天小鼠在多孔板實驗中的焦慮行為，增強了工作記憶和參考記憶能力(Li，Dowd，Scurlock，Acosta－Martinez，＆Lyte，2009)。

12)筆者實驗室也發現，益生菌發酵飼料喂養的豬，其行為似乎也發生了一定改變：攻擊行為要比普通飼料喂養的豬少。

雖然在各項研究中，微生物影響行為的途徑可能不同，可能是神經途徑，也可能是免疫途徑，有的尚不明確，甚至可能存在其它未發現的途徑。但微生物確實能夠影響宿主的行為的事實自2009年以來開始被逐漸接受。

3、微生物影響CNS和行為的可能機制

哺乳動物大腦和腸道之間存在雙向信息交流，這種在不同層次將胃腸道與中樞神經系統聯系起來的神經一內分泌網絡被稱為腦－腸軸(張莉華，方步武，2007)。腦－腸軸在功能性胃腸病及消化道感染性疾病的發生和發展中發揮了重要作用(張莉華，方步武，2007；Wood，2007)。目前認為，大腦和腸道主要通過三種途徑進行信息交流，即神經途徑、免疫途徑和神經內分泌途徑。這三條途徑分別通過不同的生物活性物質來發揮作用。神經途徑通過各種神經信號物質(如單胺類神經遞質5－HT、NE、GABA等)的變化，免疫途徑通過免疫細胞、各種細胞因子等，神經內分泌途徑則通過相關的激素如CRF、ACTH、腎上腺皮質酮等來實現腦和腸的雙向交流(collins＆Bercik，2009；Forsythe et al.，2010)。已經有研究發現，腸上皮細胞，腸嗜鉻細胞、肥大細胞、樹突狀細胞等在腦腸軸的雙向交流中發揮重要作用(Forsythe et al.，2010；Rhee et al.，2009；Wood，2007)。如腸嗜鉻細胞，是一種重要的信息轉換細胞，位于腸道最表層，間雜在腸上皮細胞中，表達多種受體，包括5－HT受體、腎上腺素受體、CRF受體等，受到刺激后可產生5－HT、信號肽等，從而把信息傳遞給臨近的黏膜細胞和神經末梢(Rhee et al.，2009)。肥大細胞，表面分布有各種信號物質受體，如5－HT、IL－6、前列腺素等的受體，可接受多種信息輸入(Wood，2007)。行為或心理的變化可能是各條途徑相互作用的結果和表現，各條途徑可能是并行的，同時在不同水平也存在相互影響。例如，神經系統能夠影響機體免疫，系統免疫和腸道免疫都能影響神經系統(O’Mahony，s.M.et al.，2010)。外周促炎癥細胞因子水平升高可能會影響CNS，產生疾病行為、抑郁等表現(Goehler et al.，2007)；細胞因子還可以激活IDO，加強色氨酸通過犬尿氨酸的代謝，從而減少了可以合成5－HT的色氨酸的數量(Fioc’h et al.，2010)；腸道內可通過神經途徑也可通過體液途徑，影響大腦(0'Mahony，s.M.et al.，2010)。這種雙向交流機制，使得大腦能夠調控胃腸道功能并對微生物入侵做出反應，同時，胃腸道的改變也會影響CNS和情緒(Goehler et al.，2007)。

腸道是人體主要的消化器官，各種營養物質的消化吸收主要在腸道進行。腸道也是人體最大的內分泌器官。腸道能分泌20多種肽類激素，如饑餓激素、膽囊收縮素等等，在腦－腸軸的信息交流、飲食及體重控制中發揮了重要作用(Hameed，Dhillo，＆Bloom，2009)。腸道還是人體最大的免疫器官，腸道粘膜免疫是固有免疫系統的主要組成成分之一(O’Mahony，s.M.et al.，2010)。腸道有完全獨立于大腦的神經系統——腸神經系統(enteric nervollS system，ENS)，是由包括初級感覺神經元、中間神經元到支配胃腸效應的運動神經元組成的神經系統，其神經元成分、分泌的神經遞質以及獨立完成神經反射的功能上都與大腦有極大的相似性，故又有腹腦、腸腦或第二大腦之稱(張莉華，方步武，2007；Wood，2007)。ENS含有約5億的神經元(相當于脊髓的神經元數目)，可獨立調控腸道分泌、運動等各種功能，同時也可通過迷走神經和骶神經接受大腦傳來的信息(Lyte，2010；O’Mahony，s.M.et al.，2010)。腸道內細胞的90－95％為微生物，而且腸道的代謝、免疫和信號傳遞等主要功能均與微生物有關，Lyte(2010)認為，腸道和腸道微生物可作為一個整體，對其他器官的信號做出反應，并影響其他器官的功能，應該把腸道微生物納入其中，把腸道看作為一個微生物器官(Lyte，2010)。腸道微生物通過自身或者其代謝產物來影響宿主，但除了少數的病原微生物，大部分的腸道微生物只能通過腸道來與宿主進行交流。隨著對共生微生物的認識不斷增加，不少研究提出，應該把腸道微生物也納入腦腸軸之中，微生物－腸－腦軸似乎更能解釋微生物與宿主的聯系(collins＆Bercik，2009；Cryan＆O’Mahony，2011；Llyte，2010；Rhee et al.，2009)。

不僅真核細胞間存在信號交流，原核細胞之間也存在，甚至原核細胞與真核細胞間也存在界間信號交流(shanahan，2010)。脊椎動物的神經遞質、神經激素及相關受體在自然界分布廣泛，例如兒茶酚胺類在細菌、植物、昆蟲中也廣泛存在；一些神經激素和受體，如ACTH、生長激素抑素和GABA也在微生物中發現(Lyte，2010)。分子遺傳學研究認為，在哺乳動物中，神經生化物質作為細胞與細胞間信號的出現，可能是由細菌與細菌之間的水平基因轉移(horizontal gene transfer)進化而來(Iyer，Aravind，Coon，Klein，＆Koonin，2004)。在同宿主的長期共同進化過程中，宿主獲得對微生物的防御和利用機制，微生物也通過共生和進化產生相應的利用和攻擊機制(Ulvestad，2009)。

宿主可通過神經、免疫、內分泌等途徑監控腸道微生物的變化，可通過調節微生物生長環境(調整腸道生理功能如上皮細胞功能、粘液分泌、動力性等)、激活免疫、調整腸道表皮細菌受體的表達等方式，使個體腸道微生物種類、數量等維持在一種相對比較穩定的狀態(Palmer，Bik，DiGiulio，Relman，＆Brown，2007；Rhee et al.，2009)。微生物可通過多種機制與宿主進行信息交流，如通過腸上皮細胞、受體介導的信號或當腸道滲透性增加時，直接刺激宿主固有層細胞等(O'Mahony，s.M.et al.，2010)。生理或心理應激條件下，個體HPA軸激活，釋放CRF、ACTH、糖皮質激素、兒茶酚胺類等，自主神經系統激活，釋放NE等神經遞質。微生物似乎具有兒茶酚胺類反應系統，甚至能對不同兒茶酚胺類做出不同反應，不同細菌對兒茶酚胺類的反應也不同，如E，coli 0157：H7和Yersinia。腸道微生物似乎能感受到一些神經激素如腎上腺素和NE作為宿主應激的生物標志，并據此感知宿主處于脆弱時期，表達一些促進定植和毒力的基因，實現自身的繁殖(Freestone，Sandrini，Haigh，＆Lyte，2008；Lyte，2010；Lyte et al.，2010)。腸道微生物可用激素、激素樣肽或單胺類與宿主交流，如表皮生長因子、胰島素及自誘導素(一種小的可擴散的信號分子)。革蘭氏陰性菌的自誘導素主要為N－?；z氨酸內酯；革蘭氏陽性菌則多為寡肽。目前了解最充分的微生物信號系統類似于真核生物的去甲腎上腺素信號系統，涉及自誘導物3(Hughes，D.T.＆Sperandio，2008)。盡管自誘導物3的分子結構及合成途徑尚不清楚，但是這種分子的信號傳導在一些病原性腸道微生物，如大腸桿菌0157：H7中已經得到充分研究。自誘導物3結合在細菌膜上的QseC受體上，導致受體自身磷酸化。然后QseC又使其反應調節物QseB磷酸化，從而啟動一聯串復雜的信號流，激活細菌毒性和運動性相關基因的表達(Hughes，D.T.＆Sperandio，2008；Mullard，2009；Rhee et al.，2009)。另外，在一些細菌表面和腸道上皮細胞表面均有GABA受體，提示GABA也有可能在界間信號交流中發揮作用(Hughes，D.T.＆Sperandio，2008)。

除了自身信號系統，腸道微生物代謝也可產生多種哺乳動物信號物質，包括神經信號物質(神經遞質、神經激素、氣體信號分子等)、脂肪代謝和氨基酸代謝產物等。除兒茶酚胺類和GABA，微生物還能產生5－HT、褪黑激素、乙酰膽堿等神經信號物質(Forsythe et al.，2010；Iyer et al.，2004)，可通過腸嗜鉻細胞、上皮細胞等表面的受體，或引起腸嗜鉻細胞釋放相應物質，直接影響ENS，激活附近的傳入神經末梢，通過迷走神經上行傳人CNS。腸道滲透性增加時，一些微生物可能滲入，腸道固有層免疫細胞會對微生物入侵作出反應，引起免疫系統的激活(Rhee et al.，2009)。微生物還能產生氣體類信號分子，如NO、H2s、NH3等(張清俊，劉雁勇，劉赫，左萍萍，2010；Forsythe et al.，2010)。NO在神經系統的突觸可塑性上發揮了重要作用(張洪，2000)；內源性H2s被認為是一種神經調節因子，對學習與記憶有重要的調節功能(張永健，鄧勇，樊海寧，2008)；氨則具有中樞神經系統毒性，可損害星形膠質細胞、改變GABA能神經傳遞，高血氨可引起肝性腦病等嚴重后果(Albrecht，2007)。

腸道微生物代謝的其它產物。短鏈脂肪酸類，多為腸道厭氧菌發酵產物，如乙酸、丁酸、丙酸等，可被腸上皮細胞和腸內分泌細胞上的受體(如GPR41)識別，也可影響宿主神經系統(Forsythe etal.，2010；Tazoe et al.，2009)。研究發現，丁酸是組蛋白脫乙?；种苿?，具有一定的抗抑郁效果(Schroeder，Lin，Crusio，＆Akbarian，2007)；而腦室內注射丙酸，則可引起不可逆的孤獨癥樣行為改變(Shultz et al.，2008)。氨基酸代謝產物——多胺類，包括腐胺、精胺、亞精胺、尸胺等可影響個體的應激反應(Forsythe et al.，2010；Gilad＆Gilad，2003)。已經發現，在自殺死亡者中，有抑郁癥病史的死者腦中腐胺和亞精胺濃度顯著升高(Chen，G G et al.，2010)，多胺代謝改變或多胺代謝相關基因表達改變(如亞精胺/精胺乙酰轉移酶SATl改變)與焦慮、情感障礙和自殺等精神狀態有關(Fiori et al.，2010)。

除此之外。共生微生物還可影響宿主的腸道免疫系統，宿主各種營養的代謝包括生物活性物質的產生(Forsythe et al.，2010)，以及神經系統功能相關基因的表達(Collins＆Bercik，2009；Hooper et al.，2001)。甚至一些細菌的細胞成分，也對宿主有顯著的影響，如腸道共生微生物B，fragilis的PSA能顯著調節宿主免疫，能誘使幼稚CD4^＋T細胞轉化為產生IL－10的Foxp3+T_reg細胞(Ochoa－Reparaz et al.，2010b)；常見的土壤腐生菌M.vaccae，熱滅活部分或整體不僅可以激活外周免疫，甚至能激活一類特定的5－HT能神經元(Lowry et al.，2007)。

總之，腦－腸－微生物軸可能更好的顯示了微生物與宿主的關系，腸道共生微生物可通過多種途徑直接或間接的影響宿主神經系統和行為，但是其具體的作用機制，不同微生物的作用機制和作用部位有無差別，腸道微生物是作為一個整體還是各自發揮作用，目前仍不清楚，這些都需要進一步的實驗研究。

盡管微生物與心理疾病的關系尚無明確的假說，但如果把抑郁癥、孤獨癥等精神疾病也看做是一種慢性炎癥狀態的話，衛生假說能解釋兩者的關系，即微生物環境改變引起免疫失調，使個體長期處于慢性炎癥狀態進而引起神經系統改變，從而出現各種心理問題。但是這種假說只強調免疫途徑的影響，如果補充了神經途徑和神經內分泌途徑的影響將能更好的解釋微生物與心理疾病的關系。

4、小結和展望

研究證明，個體行為除了受到遺傳、心理和社會環境的影響，還受到微生物環境的影響。在各種生理疾病和心理疾病中，微生物發揮著不容忽視的作用。嗜神經病毒和阮病毒可直接攻擊神經系統，一些病原菌可產生神經毒素，螺旋體也能損害CNS，甚至真菌和寄生蟲在一定情況下也可以引起腦部感染，從而影響個體行為。

除了這些直接損害神經的病原微生物，越來越多的研究發現，有益共生微生物也與個體腦和行為密切相關。缺乏共生微生物的GF小鼠行為與SPF小鼠具有明顯差別，HPA軸和一些神經相關蛋白質表達也發生改變(Heijtz et al.，2011)。微生物造成急性和慢性感染時，患者往往出現疾病行為，表現出焦慮等情緒狀態(Bercik et al.，2010；Goehler et al.，2007)。在一些慢性炎癥狀態，如IBS、IBD和慢性疲勞綜合征中，患者往往出現抑郁和焦慮等并發癥或抑郁焦慮等情緒狀態，同時腸道微生物也發生改變。使用益生菌調節腸道菌群平衡，不僅具有一定的治療效果，還能改善情緒狀態(Aragon et al.，2010；Collins et al.，2009；Kaur et al.，2009；Rao et al.，2009)。在一些中樞神經系統生理疾病中，共生微生物被認為發揮著重要作用。肝性腦病可能與Hp有關，補充益生菌或清除Hp對疾病有明顯改善。多發性硬化可能與SFBs有關，而B，fragilis的PSA則具有一定的治療和預防作用(Abdel－Hady et al.，2007；Lee et al.，2010；Malaguarnera et al.，2007；Ochoa－Rephraz et al.，2010a)。

抑郁癥與共生微生物有關，補充益生菌，能夠糾正抑郁大鼠的HPA軸，平衡腸道菌群，促進營養吸收，改善患者情緒，由此預期將是治療抑郁癥的一種新的方法(Desbonnet et al.，2008；Logan＆Katzman，2005)；動物和臨床試驗也表明，焦慮與共生微生物有關，病原菌感染可引起焦慮，補充益生菌可改善焦慮(Bercik et al.，2010；Messaoudi et al.，2010)；孤獨癥患者的腸道菌群也發生了改變，梭狀芽孢桿菌種類和數量增多(Pmacho et al.，2005)，Bolte(1998)甚至認為，部分孤獨癥是由于慢性感染c.tetani所致。攻擊行為、精神分裂癥等與共生微生物可能也有一定的關系。

炎癥是各種疾病(包括上述各種慢性疾病和精神病)的主要特征之一，而衛生假說認為，各種慢性炎癥性疾病發病率的不斷上升是由于微生物環境改變引起免疫調節失敗造成的(Licinio et al.，2007；Rook，2007；Rook＆Lowry，2008；Yarlagadda et al.，2009)，這也間接承認了微生物與行為相互作用的關系。綜合以上研究，我們認為，腸道微生物可能通過腸－腦軸影響宿主的腦、行為，甚至于心理狀態，借助于神經遞質、代謝產物、免疫信號、甚至基因表達等通過神經途徑、內分泌途徑、免疫途徑等來與宿主的CNS進行交流(Forsythe et al.，2010；Rhee et al.，2009)，具體機制需要進一步的實驗和研究來揭示。

根據現可檢索到的文獻確認，本文系國內外首次較全面地闡述和總結了微生物與人類行為和心理變化的關聯作用。文章特別提示已經注意到或者確認的人類共生微生物對宿主行為和心理變化的影響。目前盡管世界上益生菌主要被用在各種消化道疾病的治療以及健康飲食(李明華，張大偉，郝永任，楚杰，王少杰，2006；馮玉紅，曲冬梅，王德純，沈微，2010；Kaur et al.，2009)中，但有益微生物對抑郁、焦慮等精神狀態的改善也是日益受到重視。據WHO 2001年報告，世界上平均每四個人中就有一個在人生的某一階段受到精神病的困擾，一般認為中國的精神病發病率較低，但柳葉刀的一項研究表明，中國精神病發病率與西方國家相似，約為17.5％，給社會帶來巨大負擔，預計到2020年精神問題將占疾病總支出的1/4(費立鵬，2004；Guo，Hu，＆Zhao，2009；WHO，2001)?？梢灶A見，人體有益共生微生物不久將在精神疾病如抑郁癥的治療方面發揮重要作用。