有氧運動聯合谷氨酰胺補充對T2DM大鼠血清GLP—1、胰島素及血糖水平的影響

摘要：觀察有氧運動聯合谷氨酰胺（Gln）補充對2型糖尿?。═2DM）大鼠血清胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、胰島素（INS）及空腹血糖（FBG）水平的影響。將雄性SD大鼠60只（（179.8±19.2） g）隨機分為健康對照組（C組，26只）和糖尿病造模組（D組，34只）。C組普通飼料喂養，D組高脂喂養。4周后D組大鼠腹腔注射35 mg/kg鏈脲佐菌素（STZ）誘導T2DM。成模后兩組大鼠進一步隨機分為：安靜組（CQ、DQ）、運動組（CE、DE）、Gln組（CG、DG）、運動加Gln組（CEG、DEG）。運動組大鼠進行6周游泳運動。Gln組改用質量分數為2% L-Gln飼料喂養。腹主動脈取血測FBG、胰島素及GLP-1水平。結果：6周游泳運動或Gln補充，均明顯提高D組大鼠GLP-1和胰島素水平，顯著降低FBG值，明顯改善大鼠多飲多食癥狀，但對體重影響不明顯。6周運動明顯增加C組大鼠胰島素水平，顯著降低其FBG值，對GLP-1沒有明顯影響；6周的Gln補充明顯降低C組大鼠的進食量，對FBG、胰島素及GLP-1水平均無明顯影響。當運動加Gln補充時，對D組大鼠FBG的控制、血漿GLP-1的增加、胰島素水平的提高以及消耗癥狀的改善等均較運動或Gln補充單獨作用時明顯，但對體重的影響沒有明顯差異；二者聯合對C組大鼠GLP-1的影響較運動或Gln補充單獨作用時明顯，但對FBG、胰島素和體重的影響沒有明顯差異。結果表明：長期有氧運動或Gln補充可提高T2DM大鼠GLP-1水平，增加胰島素分泌，降低血糖，改善多食多飲癥狀。當運動聯合Gln補充時，降低T2DM大鼠血糖及升高GLP-1和胰島素水平均較運動或Gln單因素作用明顯。

關鍵詞：運動生物化學；2型糖尿??；有氧運動；谷氨酰胺；胰高血糖素樣肽-1；胰島素

中圖分類號：G804.7 文獻標識碼：A 文章編號：1006-7116（2012）06-0132-07

糖尿病嚴重危害人類健康。胰島素抵抗和（或）分泌缺陷是2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的基本原因。遠端回腸和結腸的L-細胞分泌的腸促胰島素-胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）和糖依賴性胰島素釋放肽（glucose dependent insulinotropic polypeptide，GLP）在餐后胰島素（INS）的釋放中起主要作用[1]。健康人體中，糖刺激的胰島素分泌中70%以上是由腸促胰島素完成的，而T2DM患者則下降到40%以下，其中GIP對糖刺激的反應與正常人群無明顯差異[2]，GLP-1分泌明顯減少，故使用GLP-1類似物或其受體激動劑成為治療T2DM的一種新途徑[3-4]。

Gln（谷氨酰胺）是體內大多數細胞能源底物，尤其是淋巴細胞、巨噬細胞和腸上皮細胞；同時Gln也是體內核苷酸、谷胱甘肽、脯氨酸、精氨酸等物質的前體[5-6]，在胞內氮的轉運、氧化還原態的維持及免疫功能的提高等多方面發揮重要作用[6-7]。骨骼肌是合成Gln的主要部位，體內95%以上的Gln存在在骨骼肌中[5]。Greenfield等[1]研究顯示Gln可明顯提高正常人、肥胖及T2DM患者循環中GLP-1的濃度，增加胰島素水平，降低血糖值?；加蠺2DM的機體Gln水平明顯下降[8-9]，故補充Gln將會有利于T2DM患者血糖的控制和機體多種功能的改善。

運動是防治T2DM的重要方法之一。運動可增加胰島素敏感性，增加胰島素分泌量，提高骨骼肌對糖攝取、轉運和儲存等多途徑降低血糖，改善T2DM病情[10-12]。同時，運動可升高GLP-1、胰多肽（pancreatic polypeptide，PP）以及多肽YY（polypeptide YY）等的水平，降低食欲，短期內減少熱量攝入[13-15]。但運動對骨骼肌Gln的合成和釋放存在明顯影響，中等強度有氧運動增加Gln的合成與釋放，而大強度運動或延長時間的耐力運動則減少Gln的合成與釋放[16-17]。如果長時間運動時給予Gln補充，則可保持血漿Gln水平的穩定，提高機體運動中及運動后糖的產生和利用，維持血糖穩態[18]，減少骨骼肌腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-a，TNF-a）和前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的產生，降低肌酸激酶（creatine kinase，CK）的活性，減少活性氧及活性氮等對骨骼肌的損害[19]。

鑒于上述情況，我們設想T2DM大鼠長期的進行長時間有氧運動時聯合Gln補充，可能對提高大鼠機體GLP-1及胰島素水平、降低FBG（腹腔血糖）及控制多飲多食癥狀起到協同促進效果，而目前有關這方面的研究尚未見報道。因此，本研究擬定對T2DM大鼠進行6周的無負重游泳運動，同時飼料中添加質量分數2%的Gln，探討有氧運動及Gln補充聯合作用對T2DM大鼠FBG、血清胰島素及GLP-1水平的影響情況。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

SPF級雄性SD（Sprague-Dawley）大鼠60只（廣州中醫藥大學實驗中心提供），體重（179.8±19.2） g，3～4只/籠，在溫度（23±2）℃、濕度（50±5）%、明暗周期各12 h （8：30～20：30光照）的動物房內飼養。

1.2 實驗方案

所有大鼠一周適應性飼養后隨機分為健康組（C組，26只，體重（212.8±10.9） g）和糖尿病造模組（D組，34只，220.4±25.6 g），兩組大鼠體重差異無顯著性。C組給予普通飼料（標準嚙齒類動物飼料）飼養，D組給予高脂膳食（豬油10%，蛋黃粉8%，蔗糖20%，膽酸納0.1%，基礎飼料61.9%（質量比））。飼養4周后D組大鼠一次性腹腔注射35 mg/kg鏈脲佐菌素（streptozotocin STZ，sigma），72 h后尾靜脈取血測大鼠FBG值，血糖濃度≥16.7 mmol/L為T2DM成模標準，血糖濃度≤16.7 mmol/L再補充15 mg/kg腹腔注射，3 d后4只未成模大鼠剔除。

造模成功后2組大鼠再進一步隨機分為：安靜組（CQ、DQ）、運動組（CE、DE）、Gln組（CG、DG）、運動加Gln組（CEG、DEG）（表1）。運動組大鼠進行游泳運動（水溫（30±20）℃），第1周前3 d 15 min/次，后3 d 30 min/次，第2周前3 d 45 min/次，后3 d 60 min/次，第3～6周60 min/次，6次/周。運動過程中如有疲勞現象（數秒內未迅速浮上水面），即刻拿出休息5～10 min，恢復后再繼續完成訓練時間。Gln組大鼠飼料添加質量分數2%的L-Gln。每日記錄大鼠食水量，每周測體重。

1.3 取材

第6周訓練結束48 h后對所有大鼠進行取材。訓練過程中大鼠溺水死亡3只，疾病死亡2只（DE組1只，腸腔多發腫瘤；DEG組1只，頸部大膿腫。考慮為糖尿病免疫低下所致），自然死亡1只（CEG未見任何異常）。取材前大鼠禁食12 h，禁水4 h。體積分數10%水合氯醛腹腔注射麻醉，取腹主動脈血，靜置離心取血清備用。

1.4 檢測指標

FBG采用Super GLUCOTM血糖儀測定；胰島素及GLP-1采用酶聯免疫法測定（試劑盒夠自上海藍基生物科技有限公司Shanghai Bluegene Biotech CO.，LTD）。

1.5 統計學分析

所有實驗數據用SPSS 13.0軟件進行處理。數據用均數±標準差（ ±s）表示。資料先用固定模型多因素方差分析檢查高脂飲食、Gln補充與運動之間的主效應及三者間的交互影響。如有交互影響則分別在固定單因素或雙因素水平后用獨立樣本T檢驗檢查另一因素的效應；如有主效應但無交互影響則進一步用單因素方差分析組間差異。差異具顯著性水平P<0.05，差異具非常顯著性水平P<0.01。

2 實驗結果及分析

2.1 大鼠體重與食水量的變化

喂養4周后，D組大鼠體重（337.8±49.3） g，C組大鼠體重（311.8±47.7） g，體重差異具顯著性（P=0.049）。大鼠STZ注射后第3天即表現出明顯多飲、多食、多尿（根據墊料尿濕情況判斷）現象。實驗結束時，D組大鼠體重顯著低于C組大鼠，而進食量及飲水量均顯著高于C組大鼠。

6周游泳運動明顯降低C組大鼠體重，對D組大鼠則有增加趨勢。6周Gln補充對大鼠體重影響不明顯。運動聯合Gln補充時，明顯降低C組大鼠體重，但與單純運動比較無差異，較單純Gln補充有進一步下降的趨勢；對D組大鼠有增加體重的趨勢，與單純運動或Gln補充比較無差異（表2）。

6周游泳運動明顯增加C組大鼠的進食量，但顯著降低D組大鼠進食量。Gln補充明顯減少安靜狀態下兩組大鼠的進食量。當運動聯合Gln補充時，顯著增加C組大鼠進食量，但明顯降低D組大鼠進食量。與單純運動或Gln比較，二者聯合促進C組大鼠進食的效應增強，對D組大鼠的影響與單純Gln補充比較沒有差異，但顯著高于單純運動的效應（表2）。

6周游泳運動對C組大鼠的飲水量無影響作用，但明顯降低D組大鼠的飲水量。Gln補充對C組大鼠飲水量無明顯影響作用，但可明顯降低D組大鼠飲水量。當運動聯合Gln補充時，對C組大鼠飲水量無明顯影響，但明顯降低D組大鼠的飲水量，與單純運動或Gln補充比較，二者聯合對兩組大鼠的影響均沒有顯著差異（見表2）。

2.2 大鼠FBG、GLP-1及INS的變化

D組大鼠FBG值顯著高于C組大鼠。運動明顯降低C組和D組大鼠FBG。Gln補充顯著降低D組大鼠FBG值，對C組大鼠FBG影響不明顯。運動聯合Gln補充時，顯著降低D組大鼠FBG值，并較單純運動或Gln補充時明顯，但對C組大鼠FBG影響不明顯，與單純運動或Gln補充比較也無明顯差異（見表3）。

D組大鼠血清GLP-1水平顯著低于C組大鼠。運動顯著提高D組大鼠的GLP-1水平，對C大鼠GLP-1有提高的趨勢（CE組與CQ組比較，P=0.071）。Gln補充明顯提高D組大鼠GLP-1水平，對C組大鼠GLP-1無明顯影響作用。當運動聯合Gln補充時，顯著增加兩組大鼠的GLP-1水平，對D組大鼠的影響較單純運動或Gln補充時顯著，對C組大鼠的影響較單純Gln補充時顯著，與單純運動時比較差異不明顯（表3）。

D組大鼠空腹胰島素水平顯著低于C組大鼠。運動明顯提高C組大鼠和D組大鼠胰島素水平。Gln補充顯著提高D組大鼠胰島素水平，對C大鼠影響不顯著。運動聯合Gln補充時，顯著提高D組大鼠的胰島素水平，與單純運動或Gln補充比較有進一步增加的趨勢，但差異不顯著。二者聯合對C組大鼠胰島素水平有增加的趨勢（CEG組與CQ組比較，P=0.061），與單純運動或Gln補充相似（表3）。

3 討論

高脂喂養誘導大鼠肥胖后再給予小劑量STZ注射是T2DM造模的常用方法[20-21]。本實驗大鼠經4周喂養后，高脂喂養組大鼠體重顯著高于普通飼料喂養組，再經35 mg/kg STZ腹腔注射，72 h后大鼠血糖顯著升高，多飲多食多尿現象明顯。此后該組大鼠體重增長緩慢，部分大鼠體重呈現下降趨勢，至6周訓練結束時，D組大鼠體重顯著低于C組大鼠，說明本實驗模型符合T2DM特點。

運動是T2DM治療的基礎[10-12]。而Gln的補充在臨床上已廣泛用于重癥感染、嚴重創傷及各種消耗性疾病的治療[6-7]。

3.1 GLP-1對血糖穩態的調節

GLP-1是一種快速強力刺激餐后胰島素釋放的腸道激素。膳食中糖和脂肪酸是上調GLP-1合成和釋放的主要因素[22]。GLP-1受體分布于胰島、胃腸道、心、肝、骨骼肌等全身多器官[22-23]。GLP-1可通過促胰島素分泌效應和非促胰島素分泌效應增加組織對糖的攝取和利用，改善組織功能[23-24]。其作用途徑主要包括：直接作用于胰島細胞，抑制β-細胞凋亡，刺激β-細胞增值和分化，并增加β-細胞數量[22]；作用于胃腸道時，可抑制胃酸分泌，減少胃腸蠕動，延緩胃排開；作用于骨骼肌及脂肪組織時，加速其對糖的攝取和儲存；對中樞神經系統的作用是誘導飽食感，減少熱量攝入[22，25-26]。GLP-1刺激胰島素分泌的形式呈血糖依賴性，可降低T2DM治療期間低血糖的風險[25]，同時GLP-1可抑制胰高血糖素的分泌，降低血糖水平[26]。如果GLP-1分泌受損，將會影響腸道葡萄糖感受器對營養的感知能力，影響腸-腦葡萄糖信號的產生，繼而影響大腦調控血糖的信號向外周的傳遞[27]，導致血糖調控異常，代謝紊亂。研究顯示，肥胖及T2DM人群中，空腹及糖刺激下的GLP-1均顯著下降[1]。目前使用GLP-1類似物或激動劑提高GLP-1的分泌量已成為T2DM患者最安全有效的治療方法[25，28]。

3.2 運動聯合Gln補充對T2DM大鼠血糖、GLP-1和胰島素影響

運動的強度和運動量對T2DM患者的治療至關重要。高強度運動提高胰島素敏感性較低強度運動明顯，而糖基化血紅蛋白的改善情況與運動量成正比[29]。無論運動強度高低，運動時間始終是最重要的因素[30]，每天大于30 min且每周不少于3次的運動是所有運動者應遵守的原則[31]。

Gln是人體最豐富的游離α-氨基酸，占血漿游離氨基酸的20%，其每天以80 g的速度快速更新[5]。在創傷、感染、手術等應激情況及高分解代謝疾病狀態下，體內Gln被快速動用，血液和組織中Gln迅速下降甚至耗竭，機體抗氧化能力及細胞免疫能力下降，腸粘膜受損，骨骼肌蛋白分解增加，臨床愈后情況與細胞外Gln濃度直接相關。外援性補償Gln后可明顯逆轉上述情況，改善病情，降低死亡率，因此Gln被廣泛用于臨床多種疾病的治療[6，7，32]。

運動影響Gln的合成和釋放。長時間耐力運動顯著降低血漿和肌細胞內Gln的濃度，其原因與運動過程中肝糖異生增強、腎氨合成及分泌增加、白細胞激活等增加了對Gln的攝取利用有關，如果運動前后補充Gln則可防止血漿Gln的下降；短時間高強度的運動對血漿Gln影響不明顯[33]。近年研究顯示，Gln補充可明顯增加GLP-1的分泌量，降低胰島素清除率，提高胰島素水平，延緩胃排空，維持餐后血糖的持續穩定等多途徑調節血糖水平，控制T2DM患者的血糖濃度[1，34]。

本實驗中，每天持續60 min的6周游泳運動顯著改善了T2DM大鼠的多飲多食癥狀，顯著增加了T2DM大鼠血清GLP-1和胰島素的濃度，明顯降低了其FBG值，對過度消耗的T2DM大鼠體重呈現增加的趨勢。這與Ueda等[14，15]及Martins等[13]和Adam等[35]的研究有氧運動可增加GLP-1水平的結果相類似。飼料中添加2%的Gln明顯增加了T2DM大鼠的血液GLP-1濃度，同時顯著提高了T2DM大鼠的胰島素水平，明顯降低了FBG值，改善了大鼠高消耗癥狀。

運動聯合Gln補充可明顯降低T2DM大鼠FBG值、顯著升高血GLP-1及胰島素水平，改善大鼠的消耗癥狀，且均較運動或Gln補充單因素作用時明顯，對體重的影響與單因素作用相似。這說明長時間運動所消耗的Gln可能得到了及時的補充，并且由于運動促進了骨骼肌的血液循環，可能進一步加速了Gln的合成和釋放，更有利于機體功能的發揮。二者聯合對正常大鼠GLP-1的增加效應亦較運動或Gln單因素作用時明顯，對血糖及胰島素的影響與單因素作用時相似，其原因可能與正常大鼠血糖和胰島素的水平處于自身的穩態水平有關。

鑒于T2DM患者體內Gln水平明顯下降[9]，長時間運動又增加Gln的消耗，因此，T2DM患者進行長期規律的運動時增加Gln攝入量，將對患者高血糖的控制、抗氧化應激能力的提高、免疫功能的改善以及高分解狀態的降低等多種情況起到良好的影響作用。

3.3 功能內穩態的調節效應

內穩態是生理學的經典概念。劉承宜等[36]將其發展為功能內穩態（function-specific ho-meostasis，FSH）。FSH是維持生物功能穩定發揮的負反饋機制。機體功能的調節可分為低水平調節和高水平調節。高水平調節打破FSH，建立更高層次的FSH，而低水平調節不能打破FHS，但可以促進遠離FSH的功能建立FSH。

C組大鼠分別處于血糖調節特異的內穩態（blood sugar regulation-specific homeostasis，BrSH）、GLP-1水平調節特異的內穩態（GLP-1 regulation-specific homeostasis，GlSH）和INS水平調節特異的內穩態（INS regula-tion-specific homeostasis，InSH）。D組大鼠遠離BrSH、GlSH和InSH，引起血糖水平的增加和GLP-1水平和胰島素水平的降低。

Gln補充對C組大鼠血糖、GLP-1及胰島素水平影響均不明顯，對D組大鼠則影響顯著。這說明Gln屬于低水平調節，它對處于BrSH、GlSH和InSH的C組大鼠無效，但可促進疾病狀態下遠離BrSH、GlSH和InSH的D組大鼠向健康方向發展，表現為異常參數的改善，即D組大鼠異常血糖、GLP-1及胰島素水平向常態水平恢復。

運動對C組大鼠GLP-1水平影響不顯著，對D組大鼠GLP-1影響顯著，對兩組大鼠血糖及INS均影響明顯。這說明運動對大鼠GLP-1的調節屬于低水平調節，而對血糖、INS水平的調節屬于高水平調節。因此，運動不僅可促進疾病狀態下遠離FSH的功能的重新建立，即D組大鼠異常指標的明顯改善，而且可打破機體原有的FSH，建立更高層次的FSH，表征為機體健康指數的提高，即C組大鼠建立了更為合理的血糖、胰島素及體重穩態水平。

運動聯合Gln補充時，對D組大鼠GLP-1、胰島素及血糖的影響均較單純運動或Gln補充明顯；二者聯合對C組大鼠GLP-1的影響較單純Gln補充明顯，與單純運動相似，對血糖和胰島素的影響與單純運動或Gln補充相似。這說明機體在遠離FSH時，高水平調節與低水平調節共同作用時可出現協同效應，不僅增加低水平調節的作用，同時也增加高水平調節的作用；而對處于FSH的機體，二者聯合對高水平調節沒有影響，對低水平調節有改善作用。

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