47例胃低分化神經內分泌癌的臨床分析

李 晨 夏紹友 張 勇

胃低分化神經內分泌癌是胃神經內分泌腫瘤(neuroendocrine tumors，NETs)的一種少見病理類型，具有獨特的病理學特點和生物學行為，預后極差。因為臨床罕見，目前對其認識較少［1］。現回顧性總結筆者醫院1993年1月～2010年6月收治的47例胃低分化神經內分泌癌患者的臨床資料，探討胃低分化神經內分泌癌不同生物學行為及治療對預后的影響，為胃低分化神經內分泌癌早期發現、早期診斷、早期治療提供依據，近一步改善和提高預后。

資料與方法

1.一般資料:1993年1月～2010年6月期間在解放軍總醫院普外科住院并行手術治療的胃低分化神經內分泌癌患者共47例，均符合WHO胃低分化神經內分泌癌的新標準［2］。其中，男性36例，女性11例，診斷時平均年齡63.2(36～82)歲。

2.臨床病理評價:確診主要依據蘇木精-伊紅染色下的形態特點和免疫組織化學(免疫組化)特異的神經內分泌標記，包括嗜鉻顆粒蛋白A(chromogranin A，CGA)、突觸素(synaptophysin，SYN)、神經元特異性烯醇化酶(neuro specific enoclase，NSE)和CD56等。腫瘤分期按照Rindi等［3］推薦的胃低分化神經內分泌癌的分期標準。

3.隨訪和預后:47例患者均獲得隨訪，中位隨訪時間17個月。有1例64歲患者出院8個月后死于心臟疾病。平均生存期18.6個月，中位生存期15.5個月。患者的生存狀況與腫瘤生物學行為及能否根治切除有關，而與性別、年齡、腫瘤大小及化療無關(表1)。

4.統計學方法:數據處理應用Chiss軟件，臨床病理因素比較采用Fisher精確概率法，P＜0.05(雙側檢驗)為差異有統計學意義。

結 果

1.臨床特點:臨床表現無明顯特異性，主要為:上腹部不適24例(47.9%)，吞咽困難16例(33.3%)，余合并消化道腫瘤的食欲不振、惡心、消瘦等一般癥狀。臨床均未發現類癌綜合征表現。入院常規檢查時發現28例患者伴有不同程度的貧血(貧血標準:男性血紅蛋白＜120g/L，女性＜110g/L)。

2.病理特點:47例患者中，腫瘤最大直徑 ＞6.8cm患者 31例(31/47，65.9%)。腫瘤直徑 ＜6.8cm患者16例(16/47，34.1%)。病灶大體形態:5個隆起型，29個潰瘍型，13個浸潤潰瘍型。鏡下腫瘤細胞體積較小，胞質稀少，排列呈巢狀，多伴有壞死。腫瘤浸潤深度:43例(43/47，91.5%)浸潤至漿膜，4例(4/47，8.5%)未浸潤漿膜。14例(14/47，29.8%)有脈管浸潤。39例(39/47，82.9%)有淋巴結轉移。6例(6/47，12.7%)有肝轉移。本組病例的免疫組化檢測呈陽性反應較多的有NSE、SYN和CGA，其陽性率分別是 NSE 87%(41/47)、SYN 76%(36/47)和CGA 53%(25/47)、CD56 55%(26/47)。

3.治療情況:47例患者均行手術治療，采用根治術40例，姑息術7例。其中6例(6/47，12.8%)行遠端胃切除，29例(29/47，61.7%)行近端胃切除，12例(12/47，25.5%)行全胃切除。行姑息切除7例分別為:伴遠處轉移(5例)，其中1例合并肝轉移患者行姑息性近端胃大切后，肝轉移瘤行射頻治療。明顯局部侵犯(1例)和腹膜后廣泛淋巴結轉移(1例)。術后并發癥:并發腹腔感染1例，胰漏2例，切口裂開1例。47例患者中18例于術后行輔助化療。化療方案采用DCF方案(順鉑、氟尿嘧啶、多西紫杉醇)。

4.臨床病理特征及治療對預后的影響:腫瘤病理特征對預后的影響:未侵犯漿膜組的5年生存時間大于侵犯漿膜組(P＜0.05)。有無淋巴結轉移、脈管轉移及肝轉移比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。行根治術治療的生存時間大于姑息術治療組(P＜0.05)(表1)。術后接受化療組和未接受化療組生存時間相比，差異無統計學意義(P＞0.05)(表1)。患者年齡、性別對預后影響均無統計學意義(P＞0.05)(表1)。

表1 臨床病理特征和手術情況對預后的影響生存時間(n=47)

討 論

胃低分化神經內分泌癌生物學表現為高度惡性，發現時多數病變已屬中晚期，總體生存時間短，預后極差。研究發現影響其預后的臨床病理因素較多，年齡、腫瘤生物學特性、手術治療及輔助化療均對預后有影響。對其中的高危因素采取針對性的診治措施，可以有效提高患者的預后。有資料報道，胃低分化神經內分泌癌發病的年齡(62.4～63.8歲)無性別差異［4，5］。高齡組可能較低齡組預后更差，性別與預后無明顯相關［6］。本組資料與文獻報道一致。胃低分化神經內分泌癌具有獨特的生物學特性。比較腫瘤大小預測生物學行為和預后的價值，有文獻報道在微小(＜1cm)單發腫瘤中，發生轉移者不到10%，預后較好;＞2cm腫瘤，預后較差［7］。目前腫瘤大小與預后關系僅限于＞2cm與＜2cm間的比較，尚未對較大腫瘤對預后影響進行分組比較。本組資料中，＞6.8cm的腫瘤所占比例大，惡性度較高、侵襲性強、容易發生轉移、預后較差。顯示對侵襲性更強的大腫瘤評價疾病進展和預測預后價值有待于進一步研究。腫瘤胃壁浸潤深度對預后評價有重要意義［8］。本組資料顯示:腫瘤浸潤至漿膜比例高達43/47。侵犯漿膜的腫瘤惡性度高，胃周組織可直接受累，更易經淋巴管或血行轉移。比較無漿膜浸潤者5年生存時間大于有漿膜浸潤者(P＜0.05)。腫瘤胃壁浸潤深度可以作為預測預后的重要指標。

胃低分化神經內分泌癌易發生轉移。本組47例中淋巴結轉移39例(39/47，83%)，脈管轉移14例(14/47，29%)，肝轉移 6 例(6/47，12%)。有淋巴結轉移的腫瘤侵襲性更強，可能更早地通過血行向遠處轉移。肝轉移具有更大的侵襲性，是致死的高危因素。肝轉移一旦發生，自診斷至死亡的平均生存時間明顯縮短，預后很差。文獻報道，肝內轉移瘤的數量、大小和雙葉同時發生轉移對生存期無影響，只有超過50%的肝臟被轉移灶取代后，生存時間明顯減少［5］。本組資料顯示，6例肝轉移患者均合并淋巴結轉移、脈管轉移。其中1例行姑息術后，同時行肝轉移瘤射頻治療。6例患者發現肝轉移后，生存時間平均為2.3年。本組比較有無淋巴結轉移、脈管轉移、肝轉移的5年生存時間無統計學意義，可能與樣本量偏小、隨訪周期不均有關。

胃低分化神經內分泌癌的早期診斷仍非常困難，臨床表現無特異性，確診主要依靠病理組織學檢查。腫瘤標志物可用于胃低分化神經內分泌癌診斷和隨訪評估，如 SYN、NSE、CGA或 CD56等。其中血清CGA檢查可能會對胃低分化神經內分泌癌的診斷有重要意義。研究表明60%～80%的胃低分化神經內分泌癌患者中血清CGA水平高于正常，而CGA恰恰是神經內分泌細胞中分泌顆粒所釋放的代表其分泌特征的物質。聯合檢測多種內分泌標志物，有助于增加敏感性，減少漏診。胃低分化神經內分泌癌的治療目前見解不同，多認為根治性手術是治療胃低分化神經內分泌癌最理想的方法。手術方法的選擇要依據腫瘤的大小、部位、浸潤深度、有無淋巴結和遠處轉移等情況，采取個體化治療。術中應進行全面細致的探查，以排除多中心病灶和轉移灶。對于已有轉移的病例，應盡可能行根治術。如無法根治也應爭取作減瘤手術。亦有文獻報道，對于局限性病灶，可以考慮行類似于腺癌的手術方式，不推薦行減瘤術或肝轉移灶切除術。本組資料提示，根治性手術應作為胃低分化神經內分泌癌首選治療，在手術方案的制定上，要采取個體化的原則。胃低分化神經內分泌癌的輔助化療，目前意見亦不一致。有學者認為，無法手術的病例，可考慮順鉑聯合依托泊甙化療，不推薦使用生長抑素或干擾素［6］。無法手術的病例，化療可能是更好的選擇。近幾年有順鉑聯合S-1用于胃低分化神經內分泌癌術后輔助化療的報道，提示其可能是一種有希望的化療方案［9］。亦有學者認為，以氟尿嘧啶為主的輔助化療方案不能減少胃神經內分泌腫瘤術后肝轉移的發生、延長生存期和提高5年生存率。鏈脲霉素、氟尿嘧啶、表阿霉素和環磷酰胺等單獨使用效果均不理想，僅20%～40%緩解率［7］。說明胃神經內分泌腫瘤對細胞毒治療并不敏感，輔助化療可能無益，在增加化療反應和毒性的同時，并不能改善預后和提高生活質量。Modlin等［10］總結了1978～2008年有關胃低分化神經內分泌癌的治療，發現生物治療能夠有效改善胃低分化神經內分泌癌癥狀。其中放射性核素標記生長抑素類似物治療，是利用治療劑量的放射性核素與腫瘤表面特異性受體相結合，并到達導向腫瘤部位進行定向治療的新方法。

綜上所述，胃低分化神經內分泌癌是一種臨床罕見、預后極差的腫瘤類型。臨床早期診斷困難，除外科手術外，目前尚無更有效的治療手段可提高預后，即使手術聯合化療，患者5年內死于腫瘤復發或轉移仍達90%以上。本組資料對影響胃低分化神經內分泌癌預后進行多因素分析顯示，患者生存期與腫瘤獨特的生物學特性和腫瘤根治情況有關。患者預后差的原因，可能與早期病例很少見，腫瘤在確診時即伴有轉移，本身生物學行為惡性程度高、增殖活躍、常伴脈管浸潤有關。因此，研究早期有效診斷手段，提高早期手術率;根據病變的生物學行為，徹底清除轉移病灶;依據病變情況制定個體化治療方案，是減少轉移和復發，提高預后的關鍵。

1 Rindi G，Bordi C，Rappel S，et al.Gastric carcinoids and neuroendocrine carcinomas:pathogenesis，pathology，and behavior［J］.World J Surg，1996，20(2):168-172

2 Solcia E，Klopel G，Sobin LH.Histological typing of endocrine tumors［M］.2nd ed.Berlin:Springer，2000:61-63

3 Rindi G，Kloppel G，Alhman H，el al.TNM staging of foregut(neuro)endocrine tumors;a consensus proposal including a grading system［J］.Virchows Arch，2006，449(4):395-401

4 Xie SD，Wang LB，Song XY，et al.Minute gastric carcinoidtumor with regional lymph node metastasis:a case report and review of literature［J］.World J Gastroenterol，2004，10:2461-2463

5 Modlin IM，Kidd M，Latich I，et al.Current status of gastrointestinal carcinoids［J］.Gastroenterology，2005，128:1717-1751

6 Soreide JA，van Heerden JA，Thompson GB，et al.Gastrointestinal carcinoid tumors:long-term prognosis for surgically treated patients［J］.World J Surg，2000，24:1431-1436

7 Maggard MA，O'Connell JB，Ko CY.Updated populationbased review of carcinoid tumors［J］.Ann Surg，2004，240:117-122

8 Schwarz RE，Fuller RA，Chu P.Unusual presentations of uncommon tumors:case 2.Gastric carcinoid metastatic to the liver［J］.J Clin Oncol，2002，20:2403-2404

9 Koide N，Suzuki A，Saito H，et al.Gastric small cell carcinoma successfully treated by surgery and postoperative chemotherapy consisting of cisplatin and S-l:report of a case［J］.Surg Today，2007，37(11):989-994

10 Modlin IM，Kidd M，Drozdov I，et al.Pharmacotherapy of neuroendocrine cancers［J］.Expert Opin Pharmacother，2008，9(15):2617-2626