益氣清痹解毒湯聯合依那西普對難治性強直性脊柱炎活動期患者血清TNF-α、IL-6的影響Δ

黃建華，黃建武，李慧輝，王曉陽，陳金春，黃 衛，虞小新（溫州醫學院附屬第三醫院，浙江 瑞安 325200）

對難治性強直性脊柱炎（AS）活動期定義是接受規范非甾體抗炎藥與緩解病情抗風濕藥物（DMARDs）治療6個月以上，病情仍不能控制，包括疾病活動指數（BASDAI）、AS功能指數（BASFI）、血沉、C-反應蛋白（CRP）。目前對此尚缺乏有效的治療藥物，傳統的DMARDs（柳氮或甲氨蝶呤）或反應停治療難治性AS的療效有限，其毒副作用也不容忽視。近年來，國外使用腫瘤壞死因子（TNF）-α拮抗藥治療AS，取得了令人矚目的療效。所以，人們越來越多地把希望寄托在中西醫結合治療上。本課題組借助現代檢驗手段，通過觀察益氣清痹解毒湯聯合注射用依那西普對難治性AS活動期TNF-α、白細胞介素（IL）-6水平的影響，探討其治療機制，驗證其臨床應用的可行性，為其治療難治性AS活動期提供試驗資料和理論依據，以期為難治性AS施治提供新思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

將我院骨三科收治住院患者76例隨機分為治療組和對照組。治療組51例，男性49例，女性2例；年齡19～53歲，平均39歲；病程9～35個月，平均23個月；其中CRP升高51例，血沉（ESR）升高43例。對照組25例，男性23例，女性2例；年齡21～46歲，平均33歲；病程9～35個月；其中CRP升高25例，ESR升高24例。2組臨床資料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 納入標準

年齡18～65歲；符合1984年修訂的紐約診斷標準，確診為AS并且人體白細胞抗原（HLA-B27）陽性；病情處于活動期，病情活動的判斷標準為:BASDAI≥4，脊柱痛（VAS）評分≥4（刻度均為0～10cm）；同意在試驗期間采用有效的避孕措施；自愿簽署知情同意書；經過規定的DMARDs或非甾體抗炎藥治療6個月無效者；篩查時如果正在服用DMARDs，需在試驗前4周停止服用，篩查時如果正在持續規律服用，則劑量至少已穩定4周；篩查時如果正在使用物理治療如針灸、理療、紅外線照射、激光治療等，則治療至少已穩定2周；篩查時如果正在口服糖皮質激素，則劑量（相當于潑尼松的劑量）必須穩定在≤10mg·d－1至少已4周。

1.3 排除標準

臨床和影像學提示脊柱已經完全強直；有嚴重心、肝、腎等重要臟器和血液、內分泌系統病變和病史者，以及有多發性硬化病史者；孕婦、哺乳期婦女；以前接受過抗腫瘤壞死因子（NF）藥治療或6個月內參加過任何藥物臨床試驗者；正處于急、慢性感染期間，查體時發現有泌尿系統、心肺、口咽、五官等感染征象者；乙肝表面抗原陽性，或丙型肝炎、人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體檢查陽性者，或既往有病毒性肝炎病史者；現患或有活動性結核病史者，經X線檢查發現懷疑有結核者，3個月內有結核病接觸史者，胸片檢查陰性但結核菌素（PPD）試驗陽性者（72 h后測定皮膚硬結直徑≥5mm）；惡性腫瘤患者或有家族史的易感人群；炎性腸病，或銀屑病，或活動性前葡萄膜炎患者。

1.4 治療方法

對照組與治療組均給予注射用依那西普（上海中信國健藥業有限公司，規格:12.5mg/支，批號:20080505、20090101、20110105、20110309），部位可為大腿、腹部或上臂。每次注射50mg，每周1次，3個月為1療程。治療組加口服益氣清痹解毒湯（黃芪30 g、虎杖30 g、白花蛇舌草15 g、土茯苓15 g、白鮮皮12 g、秦艽12 g、徐長卿15 g、川烏6 g、桂枝9 g、甘草6 g），每天1劑，水煎服，3個月為1療程。

1.5 療效判定標準

療效判定標準依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[1]評判。臨床緩解:主要癥狀、體征基本消失，主要實驗室檢查指標恢復正常，病情程度積分0～1分；顯效:主要癥狀、體征好轉，主要實驗室檢查指標趨于正常，病情程度積分下降≥2/3；無效:未達到有效標準或加重。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 2組臨床療效比較

與對照組比較，治療后治療組有效率顯著升高（P＜0.05）。2組臨床療效比較見表1。

表1 2組臨床療效比較Tab 1 Comparison of clinical efficacies between 2 groups

2.2 2組血清TNF-α、IL-6含量比較

與對照組比較，治療后治療組血清TNF-α、IL-6含量顯著降低（P＜0.05）。2組血清TNF-α、IL-6含量比較見表2。

表2 2組血清TNF-α、IL-6含量比較（）Tab 2 Changes of TNF-α and IL-6 in 2 groups before and after treatment（）

表2 2組血清TNF-α、IL-6含量比較（）Tab 2 Changes of TNF-α and IL-6 in 2 groups before and after treatment（）

與對照組比較:＊P＜0.05vs.control group:＊P＜0.05

組別治療組對照組治療后26.51±3.37＊33.43±6.65 n 5125 TNF-α/pg·mL－1治療前146.51±5.24144.29±4.16治療后113.27±8.07＊127.28±8.11 IL-6/pg·mL－1治療前42.62±5.1341.92±6.25

3 討論

3.1 AS的中醫病因病機分析

AS屬中醫痹證范疇，臟腑蘊毒、內蘊伏毒是AS活動期的主要病因；先天稟賦不足、肝腎虧虛為AS活動期發生的內在原因；感受風寒濕邪為AS活動期形成的外在條件。其病位在筋骨，與肝、腎有關。濕熱毒邪痹阻經絡，流注骨節致脊柱關節疼痛、晨僵、功能障礙是AS活動期的主要病機。

3.2 依那西普治療AS的機制

AS是以骶髂關節炎、肌腱端炎和脊柱炎為特點的慢性炎癥性風濕性疾病。早期的病理改變表現為關節滑膜與軟骨的炎癥，侵蝕軟骨下肉芽組織逐漸由纖維軟骨再生替代，后期為骨質破壞、關節軟骨的骨化，從而導致關節強直。細胞因子在各種炎癥疾病的發生和發展過程中起著重要作用，TNF-α在免疫反應中具有介導炎癥和免疫調節作用，是與炎癥密切相關的細胞因子[2]。近年來，關于細胞因子與脊柱關節病發病的研究表明，AS患者血清TNF-α水平明顯高于正常對照者，在骶髂關節活檢組織中發現大量TNF-α mRNA表達，推測TNF-α是導致AS的主要致炎因子[3]。有關AS骶髂關節活檢的研究顯示，在AS骶髂關節部位存在明顯炎性細胞浸潤和TNF-α表達升高，提示活動期AS可能存在免疫失衡。TNF-α可以促進IL-6的表達，IL-6是處于TNF下游的細胞因子[4]。IL-6為急性時相反應蛋白，是一種多功能細胞因子，其含量與病情發展有關。IL-6可能在關節局部有重要作用，有研究認為[5]IL-6可以構成細胞因子網絡關系，對免疫系統具有調節作用。依那西普是一種可溶性TNF-α受體融合-抗體融合蛋白，主要作用機制是結合血清中TNF-α，阻滯其與細胞膜上的受體進一步結合而發揮作用，抑制由TNF-α受體介導的異常免疫反應及炎癥過程[6]，可能是最快速、最有效抑制炎癥，減少關節破壞的方法[7]。本課題組也證實依那西普治療難治性AS活動期有很好的效果（TNF-α，t＝9.331，P＜0.05；IL-6，t＝4.652，P＝0.000；兩者均P＜0.05），說明依那西普對難治性AS的細胞因子升高具有明顯免疫調節作用。

3.3 益氣清痹解毒湯治療難治性AS的機制

黃芪、虎杖、白花蛇舌草三者合用為君藥，共奏扶中補氣、清熱解毒之功，以直折囂張之毒熱之邪，為治療AS活動期最為有效之配伍；秦艽、徐長卿為臣藥，有祛風、清熱止痛之功；土茯苓、白鮮皮、川烏、桂枝為佐藥，能解毒化濕、止痛；甘草為使藥，能益中氣、保脾土、調和諸藥。君、臣、佐、使共奏扶中補氣、清熱解毒、化濁除濕、通經祛瘀、舒筋蠲痹之功。黃芪為益氣藥，現代藥理研究證實可以提高機體非特異性免疫功能[8]；虎杖、白花蛇舌草均具有抗炎作用，且虎杖能提高痛閾值，具有良好的消炎止痛作用[9]。現代藥理學證實，土茯苓具有選擇性地抑制致敏T淋巴細胞釋放淋巴因子以后的炎癥過程，即選擇性地抑制細胞免疫反應，而不抑制體液免疫反應[10]，其作用機制可能與降低異常升高的細胞因子、減少致炎因子的產生、調節促炎性細胞因子與抑炎性細胞因子的失衡有關。

總之，找到一個在臨床上行之有效的方法，減輕患者痛苦，提高其生存質量，防止畸形發生，是醫務工作者的責任，是患者治療的目的。本試驗顯示益氣清痹解毒湯聯合依那西普治療難治性AS活動期患者，用藥后能較快改善臨床癥狀，有效率為94.12%（P＜0.05），并能抑制難治性AS活動期TNF-α、IL-6的表達（治療組治療前后比較，TNF-α，t＝24.671，P＜0.05；IL-6，t＝18.744，P＜0.05。治療組與對照組治療后比較，TNF-α，t＝7.099，P＝0.000；IL-6，t＝4.904，P＜0.05），說明其能明顯降低炎癥因子，對延緩病情發展及改善患者生活質量具有較好的作用。

[1]吳東海，王國春.實用臨床風濕病學[M].北京:中國醫藥科技出版社，2001:191.

[2]賈 圓，栗占國.強直性脊柱炎的診斷及治療進展[J].新醫學，2002，33（9）:519.

[3]黃 烽.強直性脊柱炎治療的新探索[J].中華風濕病學雜志，2003，7（7）:385.

[4]黃 烽.TNF-α抑制劑治療強直性脊柱炎研究進展[J].中國新藥雜志，2006，15（11）:853.

[5]馮 江，洪 林，郭朝華，等.補腎生髓Ⅰ號對小鼠實驗性再生障礙性貧血的治療作用[J].中國藥房，2001，12（8）:458.

[6]陳進偉，彭文鋒，毛 妮，等.強直性脊柱炎患者TNF-α-308位點基因多態性對依那西普療效的影響[J].新醫學，2011，42（3）:157.

[7]林東方，趙 巖.強直性脊柱炎患者使用生物制劑治療宜早不宜晚?[J].新醫學，2011，42（3）:201.

[8]丁和義.中西醫結合治療強直性脊柱炎的互補性探討[J].中外健康文摘，2011，8（20）:395.

[9]楊 敏，蔣強富，許 韌，等.虎杖水煎液的鎮痛作用研究[J].南通醫學院學報，2009，29（1）:36.

[10]孫曉龍，王寬宇，張丹琦.土茯苓注射液抗炎、鎮痛作用的實驗研究[J].中國中醫藥科技，2004，11（4）:231.