卡馬西平聯(lián)合恩必普對腦卒中后癲癇患者認(rèn)知功能的影響

張衛(wèi)紅（吉林醫(yī)藥學(xué)院附屬第465醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 吉林 132001）

腦卒中后癲癇是指腦卒中前沒有癲癇病史，腦卒中后一定時間內(nèi)出現(xiàn)癲癇發(fā)作并排除腦部和其他代謝性病變，常伴有記憶、學(xué)習(xí)、行為等認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響腦卒中患者的二級預(yù)防和生活質(zhì)量。美國卒中研究小組的研究結(jié)果表明，腦卒中后癲癇發(fā)作的患病率約為8.9%[1]，其認(rèn)知功能低于正常者達(dá)80.9%，且有明顯認(rèn)知缺陷者占52.8%[2]。腦卒中后癲癇患者認(rèn)知功能障礙一直為臨床工作者所關(guān)注，而部分抗癲癇藥如托吡酯、丙戊酸鈉等又可引起認(rèn)知功能障礙[3]，甚至?xí)乖胁∏榧又亍９P者采用隨機對照的臨床方法，觀察了卡馬西平（CBZ）聯(lián)合恩必普（dl-3-正丁基苯酞）對腦卒中后癲癇患者認(rèn)知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院門診及住院的腦卒中后癲癇患者45例，其中腦梗死急性期10例，腦出血恢復(fù)期13例，腦梗死后遺癥期10例，腦出血后遺癥期12例，隨機分為聯(lián)合用藥組和對照組。聯(lián)合用藥組23例，其中男性13例，女性10例，年齡56～72歲，平均64歲；對照組22例，其中男性15例，女性7例，年齡50～70歲，平均60歲。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

聯(lián)合用藥組口服恩必普軟膠囊（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司）0.2 g，tid+CBZ片（山東齊魯興華制藥有限公司）0.1 g，tid（根據(jù)病情調(diào)整劑量，最大劑量為0.3 g，tid）；對照組僅服用CBZ片0.1 g，tid（根據(jù)病情調(diào)整劑量，最大劑量為0.3 g，tid）。治療隨訪半年。

1.3 評估方法

1.3.1 瑞文標(biāo)準(zhǔn)推理測驗（Raven’standard progressive matrices，SPM）[4]認(rèn)知功能評估采用SPM測驗。SPM是一種純粹的非文字智力測驗，其按逐步增加難度的順序分成A、B、C、D、E組:A組反映知覺辨別能力；B組反映類同比較能力；C組反映比較推理能力；D組反映系列關(guān)系能力；E組反映抽象推理能力。各組具體分級標(biāo)準(zhǔn)為:一級:測驗標(biāo)準(zhǔn)分≥同年齡常模組的95%，為高水平智力；二級:測驗標(biāo)準(zhǔn)分在75%～95%之間，為智力水平良好；三級:測驗標(biāo)準(zhǔn)分在25%～75%之間，為中等智力水平；四級:測驗標(biāo)準(zhǔn)分在5%～25%之間，智力水平中下；五級:測驗標(biāo)準(zhǔn)分低于5%，為認(rèn)知功能缺陷。本研究采用1947年的修訂版，將三、四級標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一定為中等。

1.3.2 P300檢測 采用丹麥Key Point肌電/誘發(fā)電位儀，電極安放按國際10/20系統(tǒng)法，記錄電極分別放置Fz、Cz、Pz，參考電極置于A1和A2，電極與皮膚阻抗小于5 kΩ。受試者平臥于檢查床上，通過耳機給予2種聲刺激，一種為1000 Hz的低頻率純音作為非靶刺激，觸發(fā)率占80%；一種為2000 Hz的高頻率純音作為靶刺激，觸發(fā)率占20%。要求受試者能明確分辨這2種不同頻率的刺激音響并作出反應(yīng)，記錄下P300的波潛伏期、波幅作為分析指標(biāo)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效以患者初診時的發(fā)作頻率為基線。基本控制:完全無癲癇發(fā)作；顯效:發(fā)作頻率減少＞75%；有效:25%≤發(fā)作頻率減少≤75%；無效:發(fā)作頻率減少＜25%或發(fā)作增加。總有效率＝（基本控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 不良反應(yīng)觀察指標(biāo)

所有患者每月復(fù)查肝功能、血常規(guī)，有臨床癥狀懷疑未按醫(yī)囑服藥或懷疑中毒時需查CBZ血藥濃度。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計、分析，計數(shù)資料采用表示，組間比較采用方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者SPM和P300檢測結(jié)果比較

2組患者各項指標(biāo)治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療隨訪半年后，患者依從性好，所有患者癲癇癥狀均得到有效控制，2組各項指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。2組患者SPM和P300檢測結(jié)果詳見表1、表2、表3。

表1 2組治療后的SPM評分結(jié)果（分，）Tab 1 Results of SPM subtest in 2 groups after treatment（score，）

表1 2組治療后的SPM評分結(jié)果（分，）Tab 1 Results of SPM subtest in 2 groups after treatment（score，）

與對照組比較:＊P＜0.05vs.control group:＊P＜0.05

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表2 2組治療前后的SPM測驗結(jié)果Tab 2 Results of SPM test in 2 groups before and after treatment

表3 2組治療前后P300波潛伏期和波幅值比較（）Tab 3 Comparison of latencies and amplitude of P300 between 2 groups before and after treatment（）

表3 2組治療前后P300波潛伏期和波幅值比較（）Tab 3 Comparison of latencies and amplitude of P300 between 2 groups before and after treatment（）

與同組治療前比較:ΔP＜0.05；與對照組治療后比較:＊P＜0.05；與對照組治療前比較:#P＞0.05vs.same group before treatment:ΔP＜0.05；vs.control group after treatment:＊P＜0.05；vs.control group before treatment:#P＞0.05

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2.2 2組臨床療效比較

治療后2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），聯(lián)合用藥組顯著高于對照組，詳見表4。

表4 2組臨床療效比較（n，%%）Tab 4 Comparison of clinical efficacies between 2 groups（n，%%）

2.3 不良反應(yīng)

聯(lián)合用藥組有1例（男性）、對照組有3例（男性1例，女性2例）出現(xiàn)血小板減少，但臨床上未出現(xiàn)消化道出血、鼻出血、皮膚淤血等癥狀。所有不良反應(yīng)未經(jīng)治療自行好轉(zhuǎn)。

3 討論

腦卒中后癲癇患者會出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，其發(fā)病機制是多環(huán)節(jié)的。發(fā)作期伴有的低氧血癥、高碳酸血癥及興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的過度釋放會對神經(jīng)元造成不可逆的損害。發(fā)作間期顳葉皮質(zhì)腦組織代謝率低于正常，睡眠障礙及癲癇樣放電等因素均會使腦組織損傷，引起認(rèn)知功能的損害[5]；同時，患者的社會心理學(xué)因素、本身受教育程度、情緒因素也會影響患者的認(rèn)知功能。

腦卒中后癲癇伴發(fā)的認(rèn)知功能障礙不但影響患者的生活質(zhì)量及社會適應(yīng)能力，同時影響患者腦卒中后神經(jīng)功能的全面康復(fù)。國內(nèi)學(xué)者普遍認(rèn)為，腦卒中病灶位于皮層者較容易誘發(fā)癲癇，且缺血性腦卒中后患者以遲發(fā)型癲癇較多，出血性腦卒中后癲癇以早發(fā)型癲癇較多[1]，其發(fā)病機制與氨基酸類遞質(zhì)平衡失調(diào)、胺類、神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)、局部內(nèi)環(huán)境電解質(zhì)紊亂、中風(fēng)囊機械刺激、神經(jīng)元放電量增加等有關(guān)。很多學(xué)者認(rèn)為，腦卒中后癲癇應(yīng)以治療原發(fā)病為主，建議在第2次癲癇發(fā)作和有高風(fēng)險復(fù)發(fā)癲癇發(fā)作的第1次遲發(fā)型癲癇發(fā)作后使用抗癲癇藥。但在臨床中因服用抗癲癇藥療程長，治療窗窄，毒性大，依從性差，對治療效果會產(chǎn)生不良影響[6]。甚至部分抗癲癇藥因可引起或加重認(rèn)知功能障礙使其臨床應(yīng)用受限。有文獻(xiàn)[7]報道，早期發(fā)作者多不需要長期服抗癲癇藥，晚期發(fā)作者多需長期服抗癲癇藥。據(jù)報道[8]，長期服用CBZ不會產(chǎn)生認(rèn)知方面的不良反應(yīng)，但臨床應(yīng)用中也會產(chǎn)生諸多副作用。

近年研究[9]發(fā)現(xiàn)，線粒體與癲癇關(guān)系極為密切，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的線粒體的功能障礙可導(dǎo)致癲癇發(fā)作，而癲癇發(fā)作亦可引起線粒體的損傷。癲癇發(fā)作后，激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，鈣通道開放，Ca2+大量內(nèi)流，使線粒體通透性運轉(zhuǎn)孔開放，興奮性氨基酸的興奮毒性作用增強，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。同時，活性氧代謝失衡，直接導(dǎo)致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸過氧化，線粒體膜通透性增強，引起與細(xì)胞損傷有關(guān)的蛋白釋放。線粒體的損傷程度決定了癲癇發(fā)作后神經(jīng)元的凋亡形態(tài)。而恩必普軟膠囊則具有線粒體保護(hù)作用，能提高線粒體膜流動性，改善ATP酶和復(fù)合酶Ⅳ的活性，增加抗氧化作用，從而發(fā)揮抗凋亡作用，保護(hù)損傷的腦細(xì)胞，進(jìn)而改善腦卒中后癲癇導(dǎo)致的線粒體功能狀態(tài)，改善神經(jīng)功能和記憶障礙。本研究中，筆者采用SPM及P300檢測作為患者認(rèn)知功能的判定指標(biāo)。SPM測驗適用范圍廣，即使在言語交流不便的情況下也可適用，尤其適合于腦卒中患者的測試，臨床依從性好，結(jié)果可信度高，且該測驗偏重于記憶、綜合分析、抽象慨括及判斷能力，而這同時也是腦卒中后癲癇伴發(fā)的認(rèn)知功能障礙中較為突出的部分。P300檢測波潛伏期反映受試者對靶刺激辨認(rèn)速度及決定過程的快慢[10]，波幅值則反映這些功能被激活的程度。

本研究觀察了CBZ聯(lián)合恩必普治療45例腦卒中后癲癇伴發(fā)的認(rèn)知功能障礙患者，發(fā)現(xiàn)臨床療效總有效率為86.96%，與對照組（63.64%）比較有顯著性差異（P＜0.05）；通過SPM測驗結(jié)果分析，治療后聯(lián)合用藥組智力分布顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對SPM測驗智力量表中各組測驗評分結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組患者認(rèn)知功能受損恢復(fù)情況也優(yōu)于對照組（P＜0.05）。聯(lián)合用藥組P300波潛伏期及P300波幅值與對照組治療后比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

綜上所述，CBZ聯(lián)合恩必普可以明顯改善腦卒中后癲癇的臨床癥狀，改善患者的認(rèn)知功能，且臨床不良反應(yīng)少，可作為控制腦卒中后癲癇認(rèn)知功能障礙的輔助治療用藥。但因本研究樣本量不多，期待臨床大樣本研究進(jìn)一步觀察和總結(jié)。

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