銀杏達莫注射液治療早期糖尿病腎病的系統評價

黃毅嵐，王述蓉，袁平（.瀘州醫學院附屬醫院藥劑科，四川 瀘州 646000；.成都市雙流縣第二人民醫院，成都 603）

糖尿病腎?。―iabetic nephropathy，DN）是糖尿病的嚴重微血管并發癥，是目前導致終末期腎功能衰竭的主要原因之一。研究[1]發現，對DN早期干預治療能逆轉白蛋白尿和阻止或延緩腎病的進展，故DN早期治療顯得尤為重要。銀杏達莫注射液是一種新型的銀杏葉提取物復合制劑，大量基礎研究證明其有擴張微血管、抗血栓、清除自由基而保護腎臟的作用。本系統評價在對銀杏達莫注射液的臨床研究的科研設計質量進行嚴格評價、分析的基礎上，對銀杏達莫注射液治療早期DN的隨機對照試驗（RCT）進行Meta分析，以為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 試驗設計 納入所有涉及銀杏達莫注射液治療早期DN的RCT。

1.1.2 研究對象 納入標排:①糖尿病的診斷均符合世界衛生組織（WHO）（1985、1999或2000年）或美國糖尿病協會（ADA，1997年）的診斷標準；②早期DN符合Mogenson診斷標準，早期DN（Ⅲ期）指尿白蛋白排泄率（UAER）在20～200μg·min－1之間；③研究對象為年齡大于18歲的1、2型糖尿病患者，性別無限制。排除標準:①糖尿病以外其他疾病所致的腎損害；②1、2型糖尿病以外的其他糖尿病所致的腎損害（妊娠糖尿病等）。

1.1.3 干預措施 治療組:銀杏達莫注射液+常規治療；對照組:其他藥物+常規治療。2組常規治療基本一致。

1.1.4 結局指標 24h UAER、24h尿微量白蛋白（U-Alb）、血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、全血黏度（Blood viscosity）、血漿黏度（Plasma viscosity）、纖維蛋白原（Fibrinogen）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、空腹血糖（FBG）及不良反應。

1.2 文獻檢索及資料收集

參考Cochrane協作網制定的RCT檢索策略，以“銀杏達莫注射液”、“DN”為檢索詞并結合不同的檢索方式，檢索Medline（1980－2011.5）、中國知網（CNKI，1989－2011.5）、維普（VIP，1989－2011.5）、萬方數據庫（1989－2011.5）、PubMed（1989－2011.5）。

1.3 納入研究方法學質量評價

按照《Cochrane系統評價員手冊》4.2.2版推薦的方法，對每項研究的質量評價包括以下主要內容:1）是否描述了具體的隨機分配方法；2）隨機分配方案隱藏的情況；3）是否采用盲法評價療效；4）是否描述了失訪、退出發生的情況，如有退出或失訪情況，是否進行了意向性治療（ITT）分析。將研究質量從高到低分為A、B、C級。A級:低度偏倚，完全滿足以上4條質量標準，發生各種偏倚的可能性最??；B級:中度偏倚，其中1條或1條以上的標準為部分滿足，有發生偏倚的中度可能性；C級:高度偏倚，其中1條或1條以上的標準完全不滿足，有發生偏倚的高度可能性。

1.4 資料提取

采用經預試的標準數據提取表，由2名評價員獨立提取。如果意見不一致，雙方討論解決。如果文中信息不全或信息不清楚，設法與原始研究作者聯系獲取信息。提取的內容包括:1）文獻題目及作者等基本情況；2）患者的基本情況、各組試驗人數，基線可比情況；3）干預及對照措施、療程、失訪和退出以及不良反應等；4）研究結果:文獻報道的結果及其療效判定標準。

1.5 統計學方法

應用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.0軟件進行數據處理。計數資料采用相對危險度（Relative risk，RR），以95%可信區間（Confidence interval，CI）表示。連續變量資料采用加權均數差（Weighted mean difference，WMD），以95%CI表示。若合并研究間存在異質性（P＜0.1，I2＞50%），尋找異質性原因如性別、年齡、不同病程和疾病嚴重程度、劑量、療程等，并采用亞組分析，未找到異質性的原因，則采用隨機效應模型進行Meta分析；若合并研究間無異質性（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效應模型分析。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

根據檢索策略，共檢索到相關文獻107篇，閱讀文題及摘要后，排除43篇，進一步閱讀全文，排除文獻48篇，最終納入16項中文RCT。所納入的16項研究均采用平行設計，試驗地點均在我國，共1214例患者，均為早期DN患者。納入研究的方法學質量評價結果見表1；基本信息見表2。

2.2 Meta分析結果

表1 納入研究的方法學質量評價Tab 1 Characteristics of included studies

表2 納入研究的基本信息Tab 2 General information of included studies

2.2.1 腎功能改善 ①結局指標為24h UAER。各研究間有異質性（P＜0.00001，I2＝90%），但由于各研究具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程等基線情況在2組間基本一致），故采用隨機效應模型進行分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，2組比較差異有統計學意義[WMD＝－34.89，95%CI（－47.83，－21.96），P＜0.00001]，表明在改善早期DN患者UAER方面，治療組優于對照組。②結局指標為24h U-Alb。各研究間有異質性（P＜0.00001，I2＝96%），但由于各研究具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程等基線情況在2組間基本一致），故采用隨機效應模型進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，2組比較差異有統計學意義[WMD＝－28.14，95%CI（－33.94，－22.35），P＜0.00001]，表明在改善早期DN患者24h U-Alb方面，治療組優于對照組。③結局指標為Scr。各研究間有異質性（P＜0.00001，I2＝99%），但由于各研究具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程等基線情況在2組間基本一致），故采用隨機效應模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，2組比較差異無統計學意義[WMD＝2.96，95%CI（－23.07，28.99），P＝0.82]，表明在改善早期DN患者Scr方面，治療組與對照組療效相似。④結局指標為BUN。各研究間有異質性（P＝0.002，I2＝69%），但由于各研究具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程等基線情況在2組間基本一致），故采用隨機效應模型進行分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，2組比較差異無統計學意義[WMD＝－0.23，95%CI（－0.67，0.21），P＝0.31]，表明在改善早期DN患者BUN方面，治療組與對照組療效相似。

2.2.2 血脂改善 ①結局指標為TG。各研究間有異質性（P＜0.00001，I2＝99%），但由于各研究具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程等基線情況在2組間基本一致），故采用隨機效應模型進行分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，2組比較差異有統計學意義[WMD＝－1.63，95%CI（－2.43，－0.84），P＜0.0001]，表明在改善早期DN患者的TG方面，治療組優于對照組。②結局指標為TC。各研究間有異質性（P＜0.00001，I2＝86%），但由于各研究具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程等基線情況在2組間基本一致），故采用隨機效應模型進行分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，2組比較差異無統計學意義[WMD＝－0.47，95%CI（－1.00，0.05），P＝0.08]，表明在改善早期DN患者的TC方面，治療組與對照組療效相似。

圖1 2組治療早期DN的24h UAER的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of 24h UAER in 2 groups for early DN

圖2 2組治療早期DN的24h U-Alb的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of 24h U-Alb in 2 groups for early DN

圖3 2組治療早期DN的Scr的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of Scr in 2 groups for early DN

圖4 2組治療早期DN的BUN的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of BUN in 2 groups for early DN

圖5 2組治療早期DN的TG的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of TG in 2 groups for early DN

圖6 2組治療早期DN的TC的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of TC in 2 groups for early DN

2.2.3 血液流變學變化 ①結局指標為全血黏度。各研究間有異質性（P＜0.00001，I2＝99%），但由于各研究具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程等基線情況在2組間基本一致），故采用隨機效應模型進行分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，2組比較差異有統計學意義[WMD＝－2.12，95%CI（－3.59，－0.66），P＝0.005]，表明在改善早期DN患者的全血黏度方面，治療組優于對照組。②結局指標為血漿黏度。各研究間有異質性（P＜0.00001，I2＝97%），但由于各研究具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程等基線情況在2組間基本一致），故采用隨機效應模型進行分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，2組比較差異有統計學意義[WMD＝－0.61，95%CI（－1.07，－0.14），P＝0.01]，表明在改善早期DN患者的的血漿黏度方面，治療組優于對照組。③結局指標為纖維蛋白原。各研究間有異質性（P＝0.04，I2＝70%），但由于各研究具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程等基線情況在2組間基本一致），故采用隨機效應模型進行分析，詳見圖9。Meta分析結果顯示，2組比較差異有統計學意義[WMD＝－0.91，95%CI（－1.38，－0.44），P＜0.0001]，表明在改善早期DN患者的的纖維蛋白原方面，治療組優于對照組。

圖7 2組治療早期DN的全血黏度的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of whole blood viscosity in 2 groups for early DN

圖8 2組治療早期DN的血漿黏度的Meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of plasma viscosity in 2 groups for early DN

圖9 2組治療早期DN的纖維蛋白原的Meta分析森林圖Fig 9 Forest plot of Meta-analysis of fibrinogen blood in 2 groups for early DN

2.2.4 血糖改善 ①結局指標為2 h PBG。各研究間無異質性（P＝0.97，I2＝0），故采用固定效應模型進行分析，詳見圖10。Meta分析結果顯示，2組比較差異無統計學意義[WMD＝－0.18，95%CI（－0.92，0.55），P＝0.63]，表明在改善早期DN患者的2 h PBG方面，治療組與對照組療效相似。②結局指標為FBG。各研究間有異質性（P＝0.02，I2＝58%），但由于各研究具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程等基線情況在2組間基本一致），故采用隨機效應模型進行分析，詳見圖11。Meta分析結果顯示，2組比較差異無統計學意義[WMD＝－0.32，95%CI（－0.79，0.14），P＝0.17]，表明在改善早期DN患者的FBG方面，治療組與對照組療效相似。

圖10 2組治療早期DN的2 h PBG的Meta分析森林圖Fig 10 Forest plot of Meta-analysis of 2 h PBG in 2 groups for early DN

圖11 2組治療早期DN的FBG的Meta分析森林圖Fig 11 Forest plot of Meta-analysis of FBG in 2 groups for early DN

2.2.5 不良反應 在16項研究中僅有5項研究提及不良反應，其余11項研究均未提及，故未能進行不良反應發生率的比較。

3 討論

DN是糖尿病的嚴重并發癥，目前按Mogenson提出的分期標準分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期，其中Ⅲ期UAER持續高于正常（20～200μg·min－1），屬于DN早期。早期DN以腎小球高濾過和尿中出現白蛋白為特征，若此期進行有效的藥物干預，可使病變逆轉，故在臨床上早期DN的治療顯得尤為重要[18]。研究[19]證實，微循環障礙是DN的獨立因素，血液流變學的異常在糖尿病性血管病變中的作用已引起重視。由于血液黏滯度增高，血細胞聚集性增強，血流速度減慢，腎血流量減少，微血管受損及通透性增加，尿白蛋白排出量增加，故改善微循環，抑制血小板激活與聚集，有助于延緩腎小球硬化的過程。銀杏達莫注射液的活性成分是銀杏葉提取物EGb761與雙嘧達莫[20]。大量基礎研究[21]證明，它有抗自由基、促進側支循環、有效改善微循環的藥理作用，其獨特之處在于能明顯改變血管壁張力，抗血小板聚集，降低血黏度，增加紅細胞變形能力及血管壁彈性，從多種途徑對DN的腎臟產生保護作用。本系統評價結果也表明，銀杏達莫注射液在降低早期DN患者24h UAER、24h U-Alb、TG、全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原方面，優于對照組，2組比較差異有統計學意義。

所納入文獻的局限性:（1）納入的研究質量均不高，在納入的16項研究中，15項研究沒有具體描述隨機化方法，所有試驗也沒有隨機分配方案的隱藏，這些均可導致試驗的選擇性偏倚。（2）大多數試驗也未提及盲法，這些可能導致測量性偏倚，影響到試驗的質量。（3）納入的研究樣本量均較小，16項研究共納入患者1214例，因此該研究人群的代表性差，最終使本系統評價的推廣性受到限制。（4）納入研究的療程不一致，2～6周不等，可能造成各研究間的臨床異質性。因此，今后有必要開展高質量的多中心、大樣本、隨機、雙盲臨床試驗進一步驗證。

綜上所述，銀杏達莫注射液可減少尿微量白蛋白，具有不同程度的改善血液流變學作用，從而延緩DN的發展，對早期DN有治療和保護作用，在臨床上具有良好的前景。

[1]劉玉春.糖尿病腎病的診斷與治療[J].中國醫刊，2001，36（4）:3.

[2]鐘春方.銀杏達莫注射液治療早期糖尿病腎病療效觀察[J].中國醫療前沿，2009，4（6）:15.

[3]邱曉萍，黃敬澤.銀杏達莫注射液治療早期糖尿病腎病臨床觀察[J].海峽藥學，2006，18（4）:144.

[4]許志華，董明霞，孔凡鑫，等.替米沙坦聯合銀杏達莫治療2型糖尿病早期腎病32例[J].中國實用醫刊，2010，37（1）:69.

[5]田孟茶，鄭英夢，吳 兵.銀杏達莫對早期糖尿病腎病患者尿微量白蛋白排泄率、尿β2微球蛋白和血清C反應蛋白的影響[J].數理醫藥學雜志，2009，22（4）:473.

[6]王曉文，張曉林，徐元華，等.氯沙坦聯合銀杏達莫治療早期糖尿病腎病療效觀察[J].現代中西醫結合雜志，2010，19（31）:3393.

[7]李紅梅，李淑玲，盧水蓉.貝那普利聯合銀杏達莫治療早期糖尿病腎病的療效觀察[J].中國現代醫藥雜志，2009，11（2）:50.

[8]李淑華.銀杏達莫注射液與福辛普利聯合治療糖尿病腎病[J].基層醫學論壇，2009，13（2）:2.

[9]李 軍，何 勇，張志平.銀杏達莫注射液治療早期糖尿病腎病的療效觀察[J].中國醫藥導報，2008，5（3）:81.

[10]張 穎.銀杏達莫注射液治療糖尿病腎病臨床觀察[J].浙江中西醫結合雜志，2006，16（7）:406.

[11]張生計，陳 靜.銀杏達莫與卡托普利聯合治療早期糖尿病腎病臨床分析[J].中國當代醫藥，2010，17（27）:80.

[12]岳文武.銀杏達莫注射液治療糖尿病腎病的療效觀察[J].中外醫療，2009，28（14）:177.

[13]孫麗萍，劉海霞，盧洪文，等.銀杏達莫注射液治療早期糖尿病腎病的臨床觀察[J].中國醫藥，2009，4（6）:437.

[14]圈啟芳.銀杏達莫注射液治療早期糖尿病腎病臨床觀察[J].臨床薈萃，2003，18（18）:1059.

[15]劉迎春，駱書偉，朱 嚴.銀杏達莫注射液治療糖尿病腎病的臨床療效觀察[J].現代中西醫結合雜志，2008，17（21）:3260.

[16]何 威.銀杏達莫注射液對早期糖尿病腎病尿微量白蛋白的療效觀察[D].武漢:湖北中醫學院，2009.

[17]付達金，董愛武，鄭 敬，等.纈沙坦聯合銀杏達莫治療2型糖尿病早期腎病的臨床觀察[J].贛南醫學院學報，2007，3（6）:378.

[18]Wolf G.Cell cycle regulation in diabetic nephropathy[J].Kindey Int，2007，58（77）:S59.

[19]肖園園.纈沙坦聯合銀杏達莫治療早期糖尿病腎病臨床觀察[J].臨床內科雜志，2008，25（4）:268.

[20]吳江雁，吳致安.銀杏達莫注射液聯合活血通絡方治療糖尿病腎病的療效觀察[J].中國藥房，2011，22（40）:3786.

[21]王國華，王 虹，姜 芬.杏丁注射液治療糖尿病腎病50例[J].現代中西醫結合雜志，2005，14（11）:1463.