注射用益氣復脈（凍干）治療冠心病心力衰竭的多中心臨床研究

孫蘭軍 鄭偕扣 郝長穎

1.天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 300151；2.天津天士力醫藥營銷集團有限公司，天津 300410

心力衰竭（heart failure）是大多數心血管疾病的最終歸宿，為各種心臟病的嚴重階段。隨著冠心病、高血壓和糖尿病等疾病發病率的增加，心力衰竭的發病率也相應地增高。心力衰竭住院率占同期心血管病的20%，死亡率卻占40%，提示心力衰竭預后嚴重[1]。目前西醫對于心力衰竭的治療以ACEI、ARB、β-受體阻滯劑、利尿劑、強心苷類及醛固酮受體拮抗劑為主，但均存在一定的毒副作用或限制。心力衰竭在中醫屬于“喘證”、“水腫”、“心悸”范疇。現代研究顯示中藥制劑[2-4]在心力衰竭預防和治療中有明確的療效。依據中醫古方生脈散而制定的注射用益氣復脈（凍干），是利用現代生產工藝精制而成的現代中藥新劑型，由紅參、麥冬、五味子組成，具有益氣復脈、養陰生津之功效。筆者于2010年8月～2011年4月進行多中心觀察注射用益氣復脈對冠心病心力衰竭患者的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采用多中心、開放性的研究方式進行病例入組，入選標準、西醫診斷和分級標準參照中華醫學會《慢性心力衰竭的診斷和治療指南》[5]。中醫氣陰兩虛、瘀血水泛證辨證標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]的有關規定而擬定。于2010年8月～2011年4月在天津中醫藥大學第二附屬醫院等35個研究中心入組病例1 134例，全部進入安全性分析集；1 132例受試者進入到全分析集（full analysis set，FAS），2例未進入FAS的原因是無治療后療效評價。

受試者平均年齡為（66.60±10.18）歲，絕大多數為漢族已婚者，女性略多于男性，病程（5.01±5.99）年。伴高血壓者621例，占54.86%；高脂血癥者234例，占20.67%；糖尿病者242例，占21.38%；吸煙者253例，占22.35%；伴心律失常者236例，占20.85%；伴其他慢性心力衰竭相關合并癥和（或）并發癥者67例，占5.92%；伴非慢性心力衰竭相關合并癥和（或）并發癥者110例，占9.72%。中醫辨證屬于氣陰兩虛證者921例，占81.36%；非氣陰兩虛證者211例，占18.64%。即本臨床研究受試者病程較長，病情較復雜，絕大多數有中西醫治療史。

1.2 治療方法

在常規心力衰竭治療的基礎上加用注射用益氣復脈（天士力之驕藥業提供），8瓶/次，1次/d。 用 250～500 mL 5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉溶液稀釋后靜脈滴注，每分鐘約40滴。療程14 d。

1.3 觀察指標與療效判斷標準

（1）心功能療效判定，顯效：心功能達到Ⅰ級或心功能提高2級；有效：心功能提高1級，但不足2級者；無效：心功能分級無變化；惡化：心功能惡化1級或1級以上。（2）心力衰竭計分法療效判定，顯效：治療后積分減少＞75%；有效：治療后積分減少在50%～75%；無效：治療后積分減少不足50%；加重：治療后積分超過治療前積分。（3）生活質量改善。（4）胸片、彩超及安全性指標，采用t檢驗進行統計處理。

1.4 統計學方法

本研究統計分析由天津醫科大學公共衛生學院衛生統計學教研室完成。采用SAS 8.2統計分析軟件，均采用雙側檢驗。

2 結果

2.1 心功能（按NYHA）療效評定

FAS中，經試驗藥物治療后，心功能（按NYHA）分級療效顯效者598例，占52.83%；有效者392例，占34.63%；無效者142例，占12.54%；無惡化者。見表1。

表1 治療前后心功能分級[n（%）]

2.2 心力衰竭計分（Lee氏計分）療效評定

基線時心力衰竭計分（Lee氏計分）為（6.04±2.51）分，治療后心力衰竭計分為（2.18±1.31）分。療效判定為顯效者311例，占27.47%；有效者675例，占59.63%；無效者146例，占12.90%；無加重者。

按心力衰竭計分（Lee氏計分）的分級標準，疾病分級為中度者基線時618例，訪2時其中有603例（97.57%）由中度轉為輕度，病情好轉；疾病分級為重度者基線時34例，訪2時29例（85.29%）由重度轉為輕度，全部患者病情均有好轉。詳見表2。

表2 治療前后疾病分級變化交叉列表[n（%）]

2.3 生活質量療效評價結果

基線時明尼蘇達心力衰竭生活質量評分為（42.99±17.64）分，訪 2 時生活質量評分為（26.67±13.25）分，訪 2 較基線改善，采用自身配對設計定量資料的秩和檢驗，治療前后的差異有統計學意義（χ2=-312 749.5，P=0.000 0）。

2.4 胸片療效評價結果

基線、訪2時心胸比率正常者所占比例分別為36.45%、39.30%，輕度異常者所占比例分別為26.02%、31.37%，中度異常者所占比例分別為15.33%、10.70%，重度異常者所占比例分別為22.19%、18.63%。

隨治療時間的延長，正常與輕度異常者所占比例逐漸增加，重度異常者所占比例逐漸減少。采用配對設計定性資料的卡方檢驗，以訪2與基線比較，前后差異有統計學意義（χ2=75.57，P<0.000 1）。 見表 3。

表3 治療前后心胸比率分級檢查結果[n（%）]

基線時心胸比率輕度異常者292例，訪2時有55例（18.84%）轉為正常。基線時心胸比率中度異常者172例，訪2有20例（11.63%）轉為正常，有59例（34.30%）轉為輕度異常，病情好轉。基線時心胸比率重度異常者249例，訪2時有8例（3.21%）轉為正常。27例（10.84%）轉為輕度異常，22例（8.84%）轉為中度異常，心胸比率異常的713例中，共有191例（26.79%）有不同程度的好轉。詳見表4。

表4 治療前后心胸比率分級變化交叉列表[n（%）]

胸片檢查顯示，患者出現肺血管增粗、肺間質水腫、肺泡水腫、胸腔積液等異常表現人數在訪2時均有減少，詳見表5。

表5 治療前后胸片檢查結果[n（%）]

2.5 心臟多普勒彩色超聲心動圖各指標治療前后的變化

左室舒張末期內徑（LVEDD）由基線時的（50.29±9.46）mm減到治療后的（50.26±10.64）mm；左室收縮末期內徑（LVESD）由基線時的（33.25±17.31） mm 減到治療后的（32.2±11.71） mm；左室每搏輸出量（SV）由基線時的（54.83±18.98）mL提高到治療后的（59.1±18.54） mL；每分輸出量（CO）由基線時的（3.87±3.03）L/min提高到治療后的（4.37±3.36）L/min；左室射血分數（EF）由基線時的（51.69±10.89）%提高到治療后的（56.35±10.52）%；左室短軸縮短率（FS）由基線時的（28.72±7.13）%提高到治療后的（31.00±8.42）%。

以上各項心臟多普勒彩色超聲心動圖檢測指標，經定量資料的秩和檢驗，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表6。

表6 超聲心動圖各指標治療前后比較（±s）

表6 超聲心動圖各指標治療前后比較（±s）

指標 治療后 基線 Z值 P值LVEDD（mm）LVESD（mm）SV（mL）CO（L/min）EF（%）FS（%）50.26±10.64 32.2±11.71 59.1±18.54 4.37±3.36 56.35±10.52 31.00±8.42 50.29±9.46 33.25±17.31 54.83±18.98 3.87±3.03 51.69±10.89 28.72±7.13-17 336.5-35 362.5 97 627 102 201 204 559.5 104 322 0.007 9 0.000 0 0.000 0 0.000 0 0.000 0 0.000 0

2.6 安全性分析

安全性分析集1 134例受試者中，有9例發生了10件不良事件。包括1件死亡的嚴重不良事件。其他為皮疹1件，下肢疼痛1件，腹脹1件，牙齦出血1件，頭痛1件，血壓升高2件，胸悶不適1件，面紅出汗1件，發生率為0.79%。除2例血壓升高，1例面紅出汗判斷可能與試驗藥物有關外，其他均判斷為與試驗藥物無關或可能無關。醫生判斷可能與試驗藥有關的不良事件的發生率為0.26%。詳見表7。

所有受試者治療前后的體質量、舒張壓、收縮壓、心率、呼吸等一般體格檢測項目，前后結果相近。血、尿常規檢測及肝腎功能等安全性檢測指標中，均未出現與試驗藥物有關的異常指標。

65歲以上患者中，在基線時肝腎功能異常的受試者中，有部分患者的部分指標恢復，基線時ALT異常的9項，訪2時7項恢復正常，2項好轉，無加重者；腎功能BUN異常有臨床意義的27項，治療后15項恢復正常，2項好轉，10項無變化；CR異常有臨床意義的20項，治療后6項恢復正常，3項好轉，11項無變化。詳見表8。

2.7 試驗結論

通過以上試驗提示，注射用益氣復脈（凍干），（1）能提高冠心病心力衰竭患者的心功能評級（NYHA分級）；減少冠心病心力衰竭患者的Lee氏心力衰竭計分，提高其疾病分級；能降低冠心病心力衰竭患者明尼蘇達心力衰竭生活質量評分，提高患者的生活質量；同時能改善部分患者的心電圖。對心力衰竭患者有一定治療作用，且隨著治療時間的延長療效更顯著。（2）對心胸比率增加有改善作用，尤其對輕、中度心胸比率異常者改善作用更明顯，并能改善肺血管增粗、肺間質水腫、肺泡水腫、胸腔積液等胸片異常表現，提示：試驗藥物對冠心病心力衰竭患者的心室重構逆轉可能有一定輔助治療作用。（3）能明顯提高冠心病所致心力衰竭患者左室射血分數EF值，提高左室收縮功能；提高E/A比值改善舒張功能；同時降低LVESD，提高FS、SV、CO等指標，改善患者的泵血功能。（4）在改善不同證型冠心病所致心力衰竭患者的多數療效指標上無組間差異，治療作用相近，差異無統計學意義。提示注射用益氣復脈（凍干）不僅可用于氣陰兩虛型患者，對非氣陰兩虛型冠心病心力衰竭患者亦有一定療效。（5）對于65歲以上老年受試者，入組時肝腎功能檢測指標異常者，隨著治療時間的延長并未出現肝腎功能加重甚至惡化的情況，部分患者肝腎功能恢復正常，臨床使用安全。

3 討論

心力衰竭是大多數心血管疾病的最終歸宿，為各種心臟病的嚴重階段，它反映心臟的泵血功能障礙，致使周圍組織器官灌注不足，肺循環及（或）體循環靜脈淤血，且存在不同程度不同類型的心律失常、低血壓、水鈉潴留、電解質紊亂等。早期心室結構具有代償作用，逐漸地出現心肌細胞肥厚，嚴重者心肌纖維化，心肌的收縮功能與舒張功能均受損，最終導致心力衰竭發生。目前西醫對于心力衰竭的治療以ACEI、ARB、β-受體阻滯劑、利尿劑、強心苷類及醛固酮受體拮抗劑為主，對頑固性心力衰竭采用器械或輔助裝置治療，如ICD、CRT/CRTD、LVAD、基因治療、干細胞移植或異種移植等。但均存在一定的毒副作用或限制，而中藥制劑安全性好[7-8]，有研究顯示中藥對心力衰竭心室重構有療效[9]。中醫藥治療心力衰竭顯示了其特有的優勢。

心力衰竭在中醫屬于“喘證”、“水腫”、“心悸”范疇。相關論述主要見于《內經》、《金匱要略》、《諸病源候論》。中醫認為本病病位在心，多因心氣不足，瘀血內生，水蓄飲停，形成“氣陰兩虛、瘀血水泛”之證。治療宜采用益氣養陰、活血化瘀。且以“正虛為本，痰瘀為標”，因此，調理心之氣血陰陽是治療心力衰竭之根本。

注射用益氣復脈（凍干）是依據中醫古方生脈散，利用現代生產工藝精制而成的現代中藥新劑型，由紅參、麥冬、五味子組成，具有益氣復脈、養陰生津之功效，是目前唯一的凍干粉劑型的益氣復脈劑。現代藥理以及臨床研究證明[10-14]，紅參甘溫，歸脾肺二經，能大補元氣。主要有效成分人參皂苷具有增強心肌收縮力，降低周圍血管阻力，明顯提高心肌細胞耐缺氧的能力，可清除氧自由基，抑制脂質過氧化反應，保護心肌細胞。麥冬甘苦微寒，入肺、心、胃經，甘能養陰，寒能清熱，具養陰生津之功。同時麥冬富含鉀離子，可穩定心肌細胞膜，具有正性肌力、改善心肌缺血、減慢心率等作用。五味子入肺腎二經，可生津止汗，上斂肺氣，下滋腎陰，具有抗氧化、抗自由基和保護缺血心肌等作用。三藥合用，一補一清一斂，共奏益氣養陰、復脈生津之功效。可增加冠心病患者冠狀動脈血流量，改善心肌缺氧狀況，增強心肌收縮力，提高心輸出量，改善左心功能而具強心作用。

表7 不良事件列表

表8 65歲以上基線時肝腎功能異常的受試者情況（n）

注射用益氣復脈（凍干）與傳統的水針劑型相比，采用冷凍干燥技術，不會破壞組方藥材中的有效成分，采用低溫滅菌方式保留有效成分，避免了中藥注射劑在高溫滅菌時熱敏性物質發生變性的可能性。該產品的生產過程從投料到成品包裝全程采用自動化生產設備，從原藥材、中間體到成品均采用指紋圖譜全程控制，與標準品相似度達到90.0%以上，減少批次之間的差異。生產、檢驗的每一步都達到并高于國家標準。產品中70%以上成分明確，60%以上成分可測，95%以上的明確成分可通過指紋圖譜得到體現，在整個中藥注射劑行業中未見相關報道。生產過程中不添加任何防腐劑、助溶劑與穩定劑，避免了由于各種添加劑帶來的安全隱患。出廠安檢增加了熱原、溶血、異常毒性等檢驗指標，成品不易氧化，其澄明度、pH值、有效成分等在儲存運輸過程中不會受溫度、光照等諸多因素的影響而產生質量變化。因此，注射用益氣復脈（凍干）所采用的生產工藝較傳統水針劑更加穩定，質量更可控，是傳統組方的現代中藥典范。

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