急性冠脈綜合征患者HO-1與冠狀動脈病變的相關性

金 麗 崔 蘭 宋京郁 狄純嬋 (延邊大學附屬醫院心內科，吉林 延吉 33000)

研究證實，不穩定斑塊局部有大量中性粒細胞和巨噬細胞浸潤以及炎癥因子的表達。炎癥、氧化應激、內皮及血管平滑肌細胞(VSMCs)增殖及凋亡等在動脈粥樣硬化(AS)中起著重要的作用，且貫穿冠狀動脈AS斑塊形成至最終破裂的整個過程。隨著對急性冠脈綜合征(ACS)發病機制的不斷深入研究，心肌的自我保護作用及維持機體穩態的“保護性”酶的作用逐漸受到人們的重視〔1〕。血紅素加氧酶(HO)為血紅素降解的起始酶和限速酶，其中HO-1在應激、感染和缺血缺氧等誘因下表達上調，形成內源性保護系統，對心肌有保護作用。本研究探討ACS病人血清HO-1水平與冠狀動脈病變的相關性。

1 資料與方法

1.1 對象 選擇2010年7月至2011年1月在我院心血管內科住院的ACS患者48例，根據中華醫學會指南分為不穩定型心絞痛(UAP)組和急性心肌梗死(AMI)組，UAP組23例，男12例，女11例，平均年齡(62.84±10.79)歲;AMI組25例，男13例，女12例，平均年齡(60.65±8.99)歲。所有病人行冠狀動脈造影，根據冠狀動脈病變范圍及狹窄程度分為單支病變組、雙支病變組、三支病變組;根據冠脈狹窄程度積分(Gensini積分)分為Gensini≤20分組、21～40分組、＞40分組。選擇正常對照組29例，男10例，女19例，平均年齡(63.65±14.82)歲，行冠狀動脈造影排除冠狀動脈病變。三組年齡、性別無顯著差異。入選者均行生化檢查、血常規、心電圖、胸片、心臟彩超等檢查，排除其他心臟疾病、周圍血管疾病、腫瘤、結締組織病、感染性疾病、肝、腎功能不全、糖尿病、凝血功能障礙、近期服用抗炎藥物、近期手術或外傷史。

1.2 方法

1.2.1 選擇性冠狀動脈造影 采用Judkin法，應用常規標準技術行選擇性冠狀動脈造影。根據Gensini積分系統〔2〕，首先將冠狀動脈分成14段，根據病變血管的不同節段制定不同權重系數，左主干5分、前降支及回旋支近端2.5分、前降支中段1.5分、前降支遠端及回旋支中、遠端1分、右冠狀動脈1分、其余分支血管1分。冠狀動脈狹窄率≤25%為1分，26% ～50%為2分，51% ～75%為4分，76% ～90%為8分，91% ～99%為16分，100%為32分，每處病變積分為Gensini積分乘以病變部位評分，每例患者的積分為所有病變積分的總和。

1.2.2 HO-1水平測定 用枸櫞酸鈉9∶1抗凝試管收集各研究對象靜脈血2 ml，室溫下靜置0.5 h后，低速離心1 000 r/min，5 min后分離出血漿，置于-70℃冰箱內保存備用。使用藍基生物科技有限公司試劑盒，采用ELISA法檢測HO-1水平。

1.3 統計學方法 所有數據用Microsoft Excel 2003建立數據庫，采用SPSS13.0進行統計分析，計量數據用±s表示，行t檢驗和方差分析。

2 結果

2.1 各組臨床資料及HO-1水平比較 正常對照組、UAP組、AMI組、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血糖(GLU)水平比較均無統計學差異(P＞0.05)。UAP組與AMI組HO-1水平均高于正常對照組，AMI組HO-1水平高于UAP組，差異均有統計學意義(均P＜0.05)。見表1。

2.2 UAP組、AMI組冠狀動脈病變嚴重程度與HO-1水平相關性分析 隨著病變狹窄程度增加和病變范圍增加，UAP組和AMI組HO-1水平有增高趨勢，差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表1 各組血糖、血脂及HO-1水平比較(±s)

表1 各組血糖、血脂及HO-1水平比較(±s)

與正常對照組比較:1)P＜0.05;與UAP組比較:2)P＜0.05

組別 n TG(mmol/L) HDL-C(mmol/L) LDL-C(mmol/L) GLU(mmol/L) HO-1(ng/ml)正常對照組 29 2.02±0.86 1.26±0.22 2.76±0.64 5.25±1.62 6.02±1.08 UAP組 23 2.11±1.56 1.23±0.22 2.84±0.88 5.29±1.63 8.23±1.441)AMI組 25 2.16±1.33 1.22±0.25 2.66±0.59 5.37±1.66 13.39±2.141)2)

表2 病變范圍和狹窄程度與HO-1水平的相關性(±s)

表2 病變范圍和狹窄程度與HO-1水平的相關性(±s)

與Gensini積分≤20分組比較:1)P＜0.05;與Gensini積分21～40分組比較:2)P＜0.05;與單支病變組比較:3)P＜0.05;與雙支病變組比較:4)P＜0.05

組別 Gensini積分≤20分 21～40分 ＞40分 F值病變范圍單支病變組 雙支病變組 三支病變組 F值UAP組(n=23) 7.14±1.07 8.42±1.291) 9.40±1.501)2) 5.638 6.92±1.04 8.46±0.943)9.87±1.503)4)6.496 7.729 AMI組(n=25) 8.06±0.79 9.38±1.031)11.40±1.791)2) 11.035 8.92±1.12 10.21±1.973)12.62±2.163)4)

3 討論

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CAD)的病理基礎是冠狀動脈AS和血栓形成。炎癥反應貫穿了冠狀動脈AS起始、病變發展、斑塊破裂、血栓形成整個過程。ACS主要發病機制是不穩定斑塊的破裂和隨后出現的血管內血栓形成。斑塊的形成及不穩定斑塊破裂既是一種免疫反應過程又是炎癥反映過程，斑塊內的細胞合成各種細胞因子，組成繁雜的細胞因子網絡，而這種網絡效應又影響血管細胞生長及細胞因子基因表達，從而對ACS發生及發展起重要作用〔3〕。在受到外界的氧化損傷、炎癥等應激損害時人體可以抵御這種應激條件而保持自身穩定。過氧化物酶、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶及非酶類維生素E、維生素C等在氧化損傷過程中起到重要作用。HO在應激損傷時保持細胞穩定的過程中也有至關重要的作用。HO是熱休克蛋白家族的一員，是一種廣泛存在的抗氧化防御酶，HO有三種同工酶:HO-1、HO-2、HO-3，其中HO-1為可誘導型HO，能降解血紅素(Heme)生成膽綠素(Biliverdin)、游離鐵(Iron)、一氧化碳(CO)，其中膽綠素能進一步被膽綠素還原酶迅速還原為膽紅素，游離鐵能夠進一步誘導鐵蛋白的合成。HO-1及其降解產物對于心血管系統有很強的保護作用。近年來研究發現，ACS患者斑塊內，尤其是“肩部”聚集著巨噬細胞、泡沫細胞等炎癥細胞，而斑塊的穩定性與巨噬細胞數量有相關性，且AS損傷部位中HO-1高表達，且分布在內皮細胞、內膜的巨噬細胞及泡沫細胞中，認為HO-1可以通過減少炎癥細胞數量、抑制血管壁的炎癥反應對ACS發生、發展進行干預〔4〕。動脈血管損傷時，HO-1通過過度表達明顯抑制血栓形成，且在心肌缺血再灌注時HO-1過度表達可以減少心肌缺血損傷的程度〔5〕。研究顯示，AMI患者的HO-1活性最高，且與CAD嚴重程度呈正相關，而在AMI后4 w HO-1可以明顯減弱左室纖維化和心臟功能障礙〔6〕。目前認為，HO-1在冠狀動脈AS形成中起到重要保護作用，在ACS發生、發展中作為一種保護性機制被誘導，可明顯降低ACS患者發病危險性，在ACS診斷及危險評估方面HO-1可成為重要的血清酶學指標。本研究，表明HO-1對冠狀動脈AS病變進展有明顯抑制作用，且與冠狀動脈病變嚴重程度明顯相關，HO-1的降解產物血漿膽紅素與冠狀動脈疾病密切相關，膽紅素能防止LDL-C氧化，從而防止AS斑塊形成，而斑塊的形成及破裂貫穿著ACS發病的整個過程。當慢性炎癥急性發作時，破裂的AS斑塊的纖維帽、斑塊內膠原及內膜下基質等物質充分暴露于血液中，引起血小板黏附與聚集，最終導致血栓形成。而斑塊破裂時內膜下膠原纖維及粥樣物質與血液接觸，大量組織因子涌入血中，促使血栓快速形成〔7〕。HO-1可增加細胞中的環磷酸鳥苷水平，舒張血管，維持血流，起到血管減壓、抑制血小板聚集及活化的作用、調節血小板對于血管壁的黏附與聚集，最終使血栓形成減少〔8〕。循環系統中HO-1水平升高可以很好地預示冠狀動脈病變嚴重性增加，隨著病變程度及范圍的增加，冠狀動脈血管內皮損傷及血小板黏附、聚集和中性粒細胞活化等炎癥反應也會隨之加重，HO-1通過其代謝的各個環節多靶點、多通路抑制、阻斷炎癥反應的發生。總之，HO-1有望成為診斷ACS及冠狀動脈病變程度與范圍的重要血清學指標。

1 張雁林，趙金恒.血紅素加氧酶-1的細胞保護作用研究進展〔J〕.環境與職業醫學，2008;25(2):197-202.

2 Gensini GG.A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease〔J〕.Am JCardiol，1983;51(3):606.

3 Janszky I，Ericson M，Lekander M，et al.Inflammatory markers and heart rate variability in women with coronary heart disease〔J〕.J Intern Med，2004;256(5):421-8.

4 Lutgens E，Suylen RJ，Faber BC，et al.Atherosclerotic plaque rupture:local or systemic process〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003;23(12):2123-30.

5 Piperno A，Trombini P，Gelosa M，et al.Increased serum ferritin is com-mon in men with essential hypertension〔J〕.J Hypertens，2002;20(8):1513-8.

6 Lin HH，Chen YH，Chang PF，et al.Heme oxygenase-1 promotes neovascularization in ischemic heart by coinduction of VEGF and SDF-1〔J〕.J Mol Cell Cardiol，2008;45(1):44-55.

7 Shah PK.Pathophysiology of coronary thrombosis:role of plaque rupture and plaque erosion〔J〕.Prog Cardiovasc Dis，2002;44(5):357-68.

8 Morse D，Choi AM.Heme oxygenase-ase 1;the“emerging molecule”has arrived〔J〕.Am JRespir Cell Mol Biol，2002;27(1):8-16.