阿德福韋酯聯合丹參片治療乙型肝炎肝纖維化的臨床研究

崔琨 范公忍 姬勝杰 侯保全

肝纖維化是慢性肝炎向肝硬化發展的必經階段,三者之間無明顯的界限,部分慢性乙型肝炎攜帶者,在慢性肝炎的不同階段均存在不同程度的肝纖維化。因此，探索安全有效、方法簡便的治療途徑非常重要。阿德福韋酯是安全有效的新一代核苷類抗病毒物,其細胞內活性代謝產物PMEAPP是強力病毒抑制劑，能抑制肝臟炎癥反應而達到抗纖維化作用[1-2]。丹參可提高細胞超氧化物岐化酶的活性，消除氧自由基，改善肝臟微循環，增加膠原的降解，促進肝細胞再生,具有較強的保肝作用[3]。本文采用阿德福韋酯聯合丹參片治療慢性乙型肝炎肝纖維患者53例,并與單純阿德福韋酯治療組41例進行同期對比觀察,發現兩者聯合應用能夠有效控制病情進展,抑制肝纖維化,改善患者預后有較好的療效,現將結果報告如下。

1 對象與方法

1.1 臨床資料 選擇本院住院及門診慢性乙型肝炎（HCB）患者94例,年齡35～79歲,隨機分為兩組:治療組53例,男33例,女20例,平均年齡47.5歲,病程3.57(6.80±2.51)年.對照組41例,男28例,女13例,平均年齡46.8歲,病程3.35(5.92±2.64)年。所有入組觀察病例均做肝膽B超檢查,Child-pugh分級A級23例,B級59,C級12例;兩組在性別、年齡、癥狀、體征、病程、Child-pugh分級以及HBeAg陽性或陰性率等方面差異無顯著性(P＞0.05)。診斷符合《慢性乙型肝炎防治方案》診斷標準[4],且血清HBVDNA水平≥104copies/ml。血清ALT水平高于正常值上限。

排除標準：合并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、EB病毒或巨細胞病毒感染；合并代謝性或自身免疫性肝病；即往接受過拉米夫定、阿德福韋酯、干擾素抗病毒治療或其它免疫調節藥物治療；伴有其他嚴重疾病，酗酒或其他病毒感染等；在6個月內接受免疫調節劑治療或抗病毒治療;目前有肝性腦病或者肝腎綜合征；懷孕或哺乳期；有胰腺炎或肝細胞癌病史等情況的患者。

1.2 治療方法 治療組53例患者應用阿德福韋酯（代丁，天津藥物研究院藥業有限責任公司）10 mg/d,口服，1次/d，同時服用丹參片（廣州白云山制藥股份有限公司），口服4片/次，1次/d，對照組患者服用阿德福韋酯10 mg/d，1次/d；治療過程中兩組患者均根據病情需要給予保肝退黃、糾正水電解質紊亂、預防并發癥等對癥治療；48周為基本療程，其后根據患者依從性繼續給予治療或停藥觀察。治療前及治療中每3個月檢測血清HBV標志物和HBV-DNA定量，每月檢查肝功能一次，同時適當檢測血常規及腎功能等，密切觀察用藥后的不良反應。

1.3 觀察指標和檢測方法 主要療效評估指標包括治療48周時肝功能及Child-pugh分級比較、24周和48周血清HBeAg轉陰率、HBeAg/抗HBe血清學轉換率及HBV-DNA自基線下降的水平。根據中華醫學會肝纖維化組有關肝纖維化診斷及療效評估共識標準[5],分別于治療前和治療后用化學發光法檢測肝纖維化指標（血清透明質酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、層黏連蛋白（LN））試劑由北京源德生物醫學工程有限公司提供；血清HBV標志物(ELISA法)試劑由上海科華實業有限公司提供；HBV-DNA定量（熒光定量PCR法）試劑由深圳匹基生物技術有限公司提供。B超影像學測定門靜脈內徑及脾門處脾臟厚度。

1.4 統計學方法 應用SPSS13.0統計學處理軟件進行數據分析。數據計量資料用±s表示，兩組間率的比較用t檢驗及x2檢驗。P＜0.05為統計學有意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血清學指標比較 兩組患者治療后血清HBeAg轉陰率、HBeAg/抗HBe血清學轉換率、HBV-DNA及Child-pugh計分變化，見表1。治療48周后兩組患者HBVDNA水平均顯著下降,治療組下降幅度為(3.45±2.10) log10 copies/ml,對照組下降幅度為(2.78±4.07)log10 copies/ml,兩組患者與治療前比較差異有統計學意義(P＜0.01);兩組患者治療后組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.2 兩組治療前后肝功能指標比較 治療前兩組TBIL、ALT、ALB、PTA比較無差異,治療48周后兩組比較有顯著性差異(P＜0.05);治療組和對照組患者ALT復常率分別為87.2%和62.5%,差異具有統計學意義(P＜0.01),見表2。

2.3 治療前后肝纖維化指標比較 聯合治療組患者治療48周后HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN及脾門處脾臟厚度與治療前比較均有不同程度的下降，兩組間比較具有顯著性差異(P＜0.01)，見表3。

組別 例數 HBV-DNA轉陰率(%)# HBeAg 轉陰率(%) HBeAg 轉換率(%)Child-pugh計分(±s)治療組 治療前 53 11.3±4.6治療24周 7(13.2) 11(20.8) 13(24.5) 11.7±2.9治療48周 31(58.5)＃* 26(49.1)＃* 23(43.4)＃* 9.3±3.4＃*對照組 治療前 41 10.9±4.0治療24周 5(12.2) 9(21.9) 11(26.8) 10.0±3.2治療48周 23(56.1) ＃ 18(43.9)＃ 17(41.5)＃ 10.3±3.7

注:*與對照組比較x2分別為1.45～0.76,P＞0.05,＃與治療24周比較x2分別為19.8～4.52,P＜0.01，HBV-DNA＜1×103copies/ml為陰性。

表2 治療前后肝功能指標比較（±s)

表2 治療前后肝功能指標比較（±s)

注:*與對照組比較t分別為4.12～2.19,P＜0.05,＃與治療前比較t分別為3.79～2.20,P＜0.01。

組 別 例數 TBil(umol/l) ALT(u/L) ALB (g/l) PTA(%)治療組 治療前 53 88.0±21.7 152.7±48.3 32.0±13.5 50.3±9.0治療后 27.5±8.4*＃ 39.8±10.5*＃ 42.4±8.0*＃ 87.0±7.3*＃對照組 治療前 41 87.2±19.3 148.7±43.9 31.6±11.8 49.7.3±8.6治療后 34.7±9.0＃ 42.3±13.7＃ 35.0±9.7＃ 84.0±11.1＃

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標比較（±s)

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標比較（±s)

注:與對照組比較t分別為3.90～2.45,P＜0.01,*與治療前比較t分別為4.97～2.08, P＜0.01,

組 別 例數 HA (ng/ml) PCⅢ (ng/ml) Ⅳ-C (ng/ml) LN (ng/ml) 脾門厚度(mm)治療組 治療前 53 355.70±113.28 351.65±25.43 392.42±47.18 347.59±79.42 46.0±7.5治療后 129.13±54.86*△ 147.30±32.59* 135.19±32.55* 165.92±38.70* 35.2±5.9*對照組 治療前 41 360.50±107.37 342.40±23.67 329.62±46.39 388.90±73.20 45.6±8.2治療后 249.77±73.41* 265.16±60.35* 234.08±39.73* 276.12±47.17* 41.3±7.6*

3 討論

肝纖維化是肝硬化的病理基礎，也是肝硬化發生的前奏和必經中間環節[6]，現有的研究表明肝纖維化完全有逆轉的可能[7]。如何延緩、阻斷、甚至逆轉肝纖維化,中醫藥具有獨特的優勢。因此尋找有效藥物治療阻止或逆轉肝纖維化的進展對改善患者預后具有重要的意義[8]。

近年來對于慢性乙型肝炎治療多采用抗病毒、免疫調節、抗纖維化等綜合治療。由于阿德福韋酯耐藥出現晚，發生概率低，可長期使用且服用方便等優點、逐漸成為抗病毒治療的優勢一線藥物。肝纖維化是貫穿慢性肝炎各臨床階段的基本病理過程，臨床研究證實，HBV感染引起的慢性肝纖維化常伴有HBV不同程度上的復制。病毒持續存在激活了機體的免疫清除機制,造成宿主肝細胞炎癥壞死,進而激活肝臟貯脂細胞轉化為成纖維母細胞產生大量纖維結締組織，從而導致肝硬化發生。國內外研究證明，阿德福韋酯在體內可被磷酸化為二磷酸鹽，競爭脫氧腺苷三磷酸底物，抑制HBV-DNA的復制；其代謝產物阿德福韋可以誘導內生性的IFN-α，從而增加NK細胞的活力并刺激機體的免疫反應[9-10]；但阿德福韋酯不能全面逆轉已纖維化肝臟的病理改變，因此，抗病毒治療是預防肝纖維化的重點，同時配合抗纖維化治療、促進纖維結締組織降解和吸收更是十分必要的。體外實驗表明丹參及有效成份對四氯化碳造成的小鼠急性肝損害有保護作用[11]，其主要作用機制是抑制TGF-β1和IL-6產生,減少膠原蛋白的合成,促進自由基清除,溶解和吸收已形成的肝纖維化成份，有效抑制肝纖維化的進展。臨床研究也證實丹參片能夠改善肝臟微循環，促進肝細胞修復與再生，調節體液免疫和細胞免疫，能抑制肝細胞脂質過氧化反應及肝內炎癥反應，使血清Ⅲ型前膠原、透明質酸水平明顯下降，肝內癥狀得到明顯改善，延緩病情進展[12],進一步提高患者的生存率。

本組資料顯示，慢性乙型肝炎肝患者使用阿德福韋酯聯合丹參片治療48周后，血清HBV載量顯著下降，轉陰率為56.1%。治療組患者臨床癥狀均顯著明顯減輕,多數患者肝功能及凝血酶原活動度顯著好轉，Child-pugh評分進步，各項觀察指標與治療前比較有統計學意義（P＜0.01）。治療組血清肝纖維化指標（HA、PCⅢ、IV-C、LN）下降，B超檢查脾門厚度減低，Child-pugh評分下降均優于對照組（P＜0.01或P＜0.05），表明阿德福韋酯聯合丹參片具有明顯改善患者肝纖維化的作用。兩藥聯合應用后療效優于單藥,能夠發揮優勢互補效應；有利于阻滯或延緩肝纖維化的進展，控制或消退肝內炎癥活動，是治療慢性乙型肝炎肝硬化患者較理想的聯合用藥組合。

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