辛伐他汀聯(lián)合非諾貝特治療混合性高脂血癥的療效觀察

李 勇 陳富榮 黃景文

1.廣東省佛山市禪城區(qū)張槎醫(yī)院心內(nèi)科，廣東佛山 528000；2.廣東省人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣東廣州510080；3.廣東省佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科， 廣東佛山 528200

隨著糖尿病和代謝綜合征患病率的增加，混合型高脂血癥的患病率也逐年增高，與之相關(guān)的臨床問題引起廣泛關(guān)注，目前的流行病學及臨床實驗資料表明，混合型高脂血癥是心血管病有意義的預測因子，有效地調(diào)脂治療可使缺血性心血管病發(fā)病率顯著的降低，各項血脂指標的達標在心血管疾病的一、二級預防上起著重要的作用[1]。臨床上，他汀類藥物雖已經(jīng)被廣泛應用，但是單純的一種降脂藥物對于混合性高血脂癥并未能完全糾正。為了尋找更有效的方法使血脂水平達標，田峰等[2]報道，聯(lián)合用藥可充分發(fā)揮藥物互補、協(xié)同作用，有利于全面調(diào)整血脂異常，減少藥物劑量，增加調(diào)脂療效。2008年1月～2011年10月筆者所在醫(yī)院采用辛伐他汀聯(lián)合非諾貝特治療混合性高脂血癥患者，獲得較好的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取筆者所在醫(yī)院心內(nèi)科門診治療的混合性高脂血癥患者146例，其中男85例，女61例，年齡27～62歲，平均（51.8±8.5）歲，合并冠心病13例，高血壓56例，糖尿病30例。高血脂診斷依據(jù)《2006年中國成年人血脂異常防治指南》[3]，冠心病的診斷須排除甲狀腺功能異常、神經(jīng)肌肉病、糖尿病、Cushing綜合征、嚴重肝腎功能異常疾病，及近期存在不穩(wěn)定心絞痛發(fā)作及嚴重心腦血管疾病、肌酸激酶、肌鈣蛋白等異常增高的患者。兩組患者年齡、性別、心電圖、血常規(guī)、肝功能、合并癥、心肌酶、血脂水平等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均于晚餐后空腹12 h，于次日晨8：00取靜脈血化驗，氧化酶、過氧化物酶法測TC，免疫直接法測HDL-C，甘油酸氧化酶法測TG，酶法測LDL-C。所有患者治療前及治療過程中禁止服用對血脂有影響的藥物（如利尿劑、β受體阻滯劑及激素等），均正常飲食，治療前有服用調(diào)脂藥物及影響血脂水平藥物者停藥2周。對照組每晚給予口服辛伐他汀（山東司邦得制藥有限公司， H20084396） 20 mg/d，觀察組則在對照組的基礎(chǔ)上加服非諾貝特（法國利博福尼制藥公司， H20050004）200 mg/d，兩組療程均為12周。

1.3 觀察指標

所有患者均于治療前和治療4周后取空腹靜脈血，測血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、血常規(guī)，進行尿常規(guī)和心電圖檢查等。

1.4 療效判斷標準

（1）療效評價：顯效：血清TC、LDL-C下降≥20%，TG下降≥40%，HDL-C升高≥0.26 mmol/L；有效：血清TC、LDL-C下降10%～20%，TG下降20%～40%，HDL-C上升0.10～0.26 mmol/L；無效，未達到有效標準者[4]。（2）達標率：根據(jù)1997年中華心血管病雜志編委會血脂異常防治對策專題組關(guān)于血脂異常防治建議，無動脈粥樣硬化疾病， 但有冠心病危險因子者TC＜5.2 mmol/L，LDL-C＜3.12 mmol/L， TC＜1.7 mmol/L； 有動脈硬化疾病者TC＜4.68 mmol/L，LDL-C＜2.6 mmol/L，TG＜1.7 mmol/L。總達標率（%）=（3項指標均達標病例數(shù)/總病例數(shù)）×100%。

1.5 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)采用SPSS13.0軟件包進行統(tǒng)計，計量資料采用（x ± s）表示，采用t檢驗法比較組內(nèi)（配對t檢驗）和組間（組間t檢驗）的差別，計數(shù)資料采用x2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

觀察組總有效率為95.89%，對照組為78.08%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（x2=7.38，P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 治療前后血脂水平的變化

治療12周后兩組患者的血脂指標均有不同程度的改善，觀察組治療后LDL-C和TG改善情況明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血脂水平的變化 （x ± s，mmol/L）

2.3 血脂達標率

觀察組TC、TG、LDL-C的達標率分別為58.90%、45.21%、50.68%、，3項達標率為36.99%，明顯高于對照組的13.70%（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血脂達標情況的比較 [n（%）]

2.4 不良反應發(fā)生情況

兩組總不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組藥物不良反應比較（n=73）

3 討論

隨著生活水平的不斷提高，混合型高脂血癥患者也處于上升的狀態(tài)，就冠心病患者而言，對其威脅最大的因素就是血脂紊亂，即血脂異常是動脈粥樣硬化密切相關(guān)的危險因素之一，其中TC和LDL-C最為重要，但TG和HDL-C也至關(guān)重要，所以國際上有關(guān)血脂治療指南認為除TC和LDL-C達標外，力爭TG和HDL-C達標也是防治心血管事件發(fā)生的關(guān)鍵。他汀類藥物良好的降低TC和LDL-C的作用使心血管事件的發(fā)生率和死亡率明顯下降[5]。但對于混合型高血脂癥（TC、LDL-C、TG升高）使用一種降脂藥難以達到全面調(diào)脂目的[6]。然而美國糖尿病協(xié)會的一份調(diào)查資料顯示，中國有動脈粥樣硬化疾病的高危人群經(jīng)單藥治療后，TC、LDL-C、TG 3項指標全部達標者僅為10.1%[7]。因此，在臨床上，對于經(jīng)飲食控制或單獨用藥治療難以使血脂達標的混合型高脂血癥主張采取聯(lián)合用藥治療是很有必要的。

本研究聯(lián)合使用他汀類藥物和貝特類藥物進行綜合治療，結(jié)果顯示，達標率 TC、TG、LDL-C分別為 58.90%、45.21%、50.68%，3項達標率為36.99%，提示兩種藥物聯(lián)合使用近期即可獲得滿意的全面調(diào)脂的療效，且安全副作用少。近年來，對他汀類藥物和貝特類藥物聯(lián)合治療混合型高血脂癥的研究證實了聯(lián)合治療的安全性和有效性[8]。兩種藥物的作用機制不同，聯(lián)合用藥可提高血脂水平的達標率；充分發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，利于全面調(diào)節(jié)血脂異常，減少不良反應。辛伐他汀屬于他汀類降脂藥，為羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶抑制劑，臨床主要用于治療高膽固醇和高甘油三酯血癥。辛伐他汀通過競爭性抑制HMG-COA還原酶，使內(nèi)源性膽周醇合成減少，從而使血漿Ch濃度降低；同時還能較大幅度地降低血漿Ch和LDL-Ch的水平。辛伐他汀中度降低血漿TG，不同程度升高血漿HDL-C，還具有抗氧化作用、抗炎作用、改善內(nèi)皮功能、抗血栓作用、抑制血管平滑肌細胞增殖作用、穩(wěn)定動脈粥洋硬化斑塊，此外辛伐他汀有抑制心肌肥大、抗骨質(zhì)疏松作用[9]。但單一使用該藥的治療效果不是很理想，加大劑量也無法達到理想的療效，反而會引發(fā)更多的不良反應。不同降脂藥物在不同情況下有著不同的優(yōu)越性，同時不同藥物組合有效性和安全性不盡一致。而貝特類藥物通過抑制腺苷酸環(huán)化酶，使脂肪細胞內(nèi)環(huán)腺苷酸（cAMP）含量減少，抑制脂肪組織水解，使血漿中非酯化脂肪酸含量減少，導致肝臟LDL-C合成和分泌減少，同時可增強脂蛋白酯酶活性，加速LDL及TG的分解代謝，其作用機制與他汀類藥物不同。從血脂異常理論和臨床治療學角度看，聯(lián)合用藥可充分發(fā)揮藥物互補、協(xié)同作用，有利于全面調(diào)節(jié)血脂異常，提高血脂水平的達標率，減少與增大劑量相關(guān)的不良反應[10]。辛伐他汀聯(lián)合非洛貝特治療混合性高血脂癥有效性和耐受性研究[11]是一項隨機、雙盲、活性對照研究，此研究結(jié)果顯示，兩藥聯(lián)用不僅可以顯著降低患者的LDL-C、VLDL-C和TG，而且可以升高患者的HDL-C。同時，聯(lián)合用藥耐受性和安全性好，無藥物相關(guān)的嚴重不良反應、肌病和肝功能嚴重障礙。Koh等[12]發(fā)現(xiàn)非諾貝特與阿托伐他汀聯(lián)合應用對于混合性高脂血癥還有附加的內(nèi)皮保護作用。

綜上所述，兩藥聯(lián)用通過不同的環(huán)節(jié)降低血脂較為合理和全面，尤其適用于TC、LDL-C和TG升高伴有HDL-C降低者，其治療效果明顯，且安全可靠，可以作為有效治療混合性高脂血癥的選擇方案，臨床值得進一步探討和研究。但也存在其不足，因為他汀類藥物和貝特類藥物都有潛在的損害肝功能的可能，而且還會有發(fā)生肌炎和肌病的危險，所以患者年齡應該不超過70歲，且肝功能無異常，可通過半量服用來適可及錯開來適可和非諾貝特的應用時間，避免發(fā)生嚴重的并發(fā)癥[13]。

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