早期強化阿托伐他汀治療對不穩定型心絞痛患者PCI術后sOX40L及冠脈事件的影響

張荷 王立君 江平 韓建妙 何愛敏 張軍惠 王建軍 杜超 劉莉莉

不穩定型心絞痛(UA)是患者冠狀動脈粥樣硬化斑塊在慢性炎癥基礎上發生急性炎癥改變，發生再發缺血事件;不穩定斑塊纖維帽邊緣有大量炎性細胞聚集，而此部位有豐富OX40L表達，說明OX40L及其表達與炎癥有直接關系，與急性冠脈綜合征密不可分。UA患者可溶性OX40L(sOX40L)水平較穩定型心絞痛及健康人顯著升高，近期復發冠脈事件率與sOX40L水平呈正相關;早期應用阿托伐他汀因其改善內皮功能、抗氧化、抗炎穩定斑塊作用，對經皮冠脈介入治療(PCI)術后患者再缺血事件及病死率有顯著改善作用。強化阿托伐他汀治療對UA患者PCI術后sOX40L及冠脈事件的影響如何值得觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2009年8月至2011年8月因UA首次入院并接受選擇性冠狀動脈造影且無他汀類藥物應用禁忌，服用后未出現不能耐受的不良反應，隨訪至入院180 d的患者286例，男174例，女112例;年齡35～76歲，平均年齡(64±8)歲;入選標準:有如下病史的UA患者:(1)持續較長時間(＞20 min)的靜息心絞痛;(2)初發嚴重心絞痛(加拿大心臟協會心絞痛分級［(CCSI)Ⅱ級)］;(3)既往穩定型心絞痛近期惡化達到加拿大心臟病協會心絞痛分級(CCS)Ⅲ級;(4)梗死后心絞痛，并且心電圖2個或更多相應導聯的ST段壓低≥0.5mm(0.05 mV)。排除標準:(1)伴發各種感染及免疫性疾病;(2)伴發其他急重癥疾病。收集患者基線資料，包括:血糖、血膽固醇、肌酐、心肌肌鈣蛋白T(cTNT)、肌酸磷酸激酶同工酶MB(CK-MB)、左心室射血分數(LVEF)。隨訪再缺血事件包括:因不UA再入院、非致命性心肌梗死。將因活動性肝病、不明原因轉氨酶升高、因過敏等不耐受他汀類藥物患者給予安慰劑治療26例作為對照組，其他患者隨機分為常規劑量他汀組(A組10 mg、口服，1次/晚)130例，強化他汀治療組(B組 40 mg，口服，1次/晚)130例進行觀察。

1.2 外周血OX40L水平及血清血脂、肝功能測定 患者入院即刻及隨訪180 d后取靜脈全血4 ml，其中2 ml 4℃自然凝固后1 h內500 g離心5 min，血清－70℃保存，以備行血脂、肝功能檢測，2 ml測定sOX40L。

1.2.1 血漿sOX40L檢測:采用酶聯免疫吸附法，試劑盒由美國ADL公司提供，其檢測靈敏度為10 pg/ml。按照試劑盒說明書嚴格操作，用全自動酶標分析儀(Biocell，HT2)進行檢測。

1.2.2 血清血脂、肝功能的測定:采用免疫透射比濁法，試劑盒購自上海科華生物工程股份有限公司，其檢測靈敏度為0.01 mg/L。

1.3 隨訪 記錄180 d內發生非致命性心肌梗死和再發冠脈綜合征(ACS)住院的患者情況及再發缺血事件的時間。

1.4 統計學分析應用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗;用相關分析對冠脈事件率與sOX40L降低水平進行分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入院時基線資料及OX4OL、LDL-C水平比較 入院時基線資料及不同劑量他汀組(A組、B組)與安慰劑組(對照組)患者年齡、吸煙率、收縮壓、心率、血糖、血膽固醇、CK-MB、LVEF差異無統計學意義(P＞0.05)。入院時所有患者及不同組患者OX40L、LDL-C水平，3組間差異無統計學意義(P ＞0.05)。見表1。

表1 入院時基線資料及OX40L、LDL-C水平

表1 入院時基線資料及OX40L、LDL-C水平

項目 年齡(歲) 吸煙率［例(%)］ 收縮壓(mm Hg) 心率(次/m2) 血糖(mmol/L) 血膽固醇(mmol/L)CK-MB(U/L) LVEF(%)LDL-C(mmol/L) OX40L(ng/L)17±7 B組(n=130) 66±10 49(37.7) 139±27 82±10 5.3±1.3 4.7±0.6 8±3 67±4 3.4±1.1 19±6對照組(n=26) 68±7 9(34.6) 145±24 80±13 5.3±1.4 4.6±0.5 8±4 66±3 3.3±1.5 A組(n=130) 63±7 49(37.7) 137±26 79±12 5.2±1.7 4.7±0.5 8±3 65±5 3.4±2.218 ±7

2.2 再發缺血事件發生率比較 A組7例，B組1例，對照組4例，3組間患者再缺血事件發生率差異有統計學意義(P＜0.05或 ＜0.01)。見表2。

表2 180 d時再發缺血事件發生率比較 例(%)

2.3 180 d時各組患者OX40L及LDL-C水平比較 與本組入院時比較，差異有統計學意義(P ＜0.05或＜0.01);與對照組比較，差異有統計學意義(P ＜0.01)。見表3。

表3 180d時各組患者OX40L及LDL-C水平比較

表3 180d時各組患者OX40L及LDL-C水平比較

注:與本組入院時比較，*P ＜0.05，#P ＜0.01;與對照組比較，△P ＜0.01

組別 OX40L(ng/L) LDL-C(mmol/L)A 組(n=130) 5.7 ±1.4＊△ 2.4 ±1.2#△B 組(n=130) 5.3 ±1.6△ 2.0 ±1.0△對照組(n=26)9.6 ±2.2 3.3 ±1.3

2.4 多元逐步logistic回歸分析各因素及OX40L水平與再發缺血事件的關系 將年齡、是否吸煙、收縮壓、心率、血糖、血清低密度脂蛋白膽固醇、CK-MB、LVEF、OX40L水平變化作為自變量，有無再缺血事件作為因變量進行多元逐步回歸分析，結果顯示，血糖水平(OR:2.46，95%CI 1.08 ～5.21，P ＜0.05)、OX40L 水平(OR:6.87，95%CI 4.34 ～10.61，P ＜0.05)為隨訪180 d內再缺血事件發生的獨立預測因素。

3 討論

ACS患者中反應斑塊活化的生物因子OX40L升高，并與預后相關;早期強化他汀類藥物治療可使ACS患者斑塊消退，而對伴有2型糖尿病的高危患者，更強化的他汀治療可進一步使斑塊消退，并減少再次冠脈內介入治療事件［1］;近期研究證實，在ACS患者PCI術前給予強化瑞舒伐他汀治療12個月后包括心源性死亡、非致命性心肌梗死在內的主要終點事件顯著減少［2］。因此，探討應用他汀后OX40L變化情況具有重要意義，本試驗結果與預期一致，180 d時各組OX40L及LDL-C水平有顯著性差異，提示在降低LDL-C同時，OX40L也降低，再發缺血事件可能性下降，強化他汀治療優于常規劑量;多元逐步logistic回歸分析OX40L水平與再發缺血事件具有相關性，即高OX40L與高再發事件率高度相關，這也與既往研究一致［3］，因此，依據OX40L水平對患者進行危險分層，對高危患者予以強化他汀類藥物治療，既可改善患者預后，又符合經濟學，具有積極意義。

1 Ohashi T，Shibata R，Morimoto T，et al.Correlation between circulating adiponectin levels and coronary plaque regression during aggressive lipidlowering therapy in patients with acute coronary syndrome:subgroup analysis of JAPAN-ACS study.Atherosclerosis，2010，212:237-242.

2 Yun KH，Oh SK，Rhee SJ，et al.12-month follow-up results of high dose rosuvastatin loading before percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome.Int J Cardiol，2011，146:68-72.

3 Van Wanrooij EJ，Van Puijvelde GH，De Vos P，et al.Interruption of the Tnfrsf4/Tnfsf4(OX40/OX40L)pathway attenuates atherogenesis in lowdensity lipoprotein receptor-deficient mice.Arterioscler Throm Vasc Biol，2007，27:204-210.