慢性阻塞性肺病急性加重期合并侵襲性肺曲霉菌病的危險因素分析

宋寧 史金英 李艷肖 柴書坤 耿江輝

近年來，侵襲性肺曲霉菌病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)的發病率逐漸增高，已經成為免疫功能低下患者致死率高的主要原因。慢性阻塞性肺病急性加重期(chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者并發IPA的病例并不少見［1-3］。IPA患者的臨床表現缺乏特異性，早期診治極為困難，預后極差，據報道 COPD并發 IPA患者的病死率接近100%。因此，探討AECOPD并發IPA的危險因素，預防IPA的發生改善預后意義重大。本研究旨在探討AECOPD患者并發IPA的危險因素，為臨床積極防治AECOPD并發IPA提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年1月至2011年9月我院呼吸科因AECOPD住院合并侵襲性肺曲霉菌病患者35例為研究組:其中男26例，女9例;年齡51～78歲，平均年齡(65±8)歲。隨機選擇同期呼吸科因AECOPD住院無侵襲性肺曲霉菌病的患者50例作為對照組，其中男35例，女15例;年齡50～79歲，平均年齡(68±8)歲。

1.2 病原菌檢測方法 清晨清水漱口后，第一口痰棄去，收集經拍背或深吸氣后咳出的痰，連續3 d取晨痰，置于無菌器皿內15min內送檢，高倍鏡下WBC＞10個或看到柱狀上皮細胞為合格痰，連續3次深部痰培養為同一種真菌，判定為結果陽性。

1.3 影像學及其他檢查 條件允許時，盡早行胸部CT檢查，并動態監測胸部X線片(1周至少2次胸片檢查)變化;病情允許者盡早行纖維支氣管鏡檢查，收集支氣管肺泡灌洗液(BALF)行真菌培養及GM檢測。

1.4 血標本采集及檢測 所有患者每周采血兩次，空腹采集外周血3ml，24 h內離心分離出血清，－20℃保存，待檢。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清半乳甘露聚糖，嚴格按照說明書操作。血清GM檢測以分光光度值比值≥0.5為陽性界值。

1.5 診斷標準 COPD診斷符合中華醫學會2007年制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》［4］。IPA的診斷根據2007年Bulpa提出的有關COPD合并IPA的診斷標準［1］將IPA診斷分為確診、臨床診斷、疑診及定植:(1)確診(Proven IPA):對＜3個月的肺部病變行針吸活檢或尸檢，經病理組織學或細胞學檢查顯示曲霉菌菌絲生長及相關組織破壞，并伴有下列3項之一者:①下呼吸道標本曲霉菌培養陽性;②血清曲霉菌抗原或抗體檢測陽性;③標本直接鏡檢發現曲霉菌菌絲或分子免疫學呈陽性。(2)臨床診斷(Probable IPA):經過治療的重度COPD患者(GOLD分級為Ⅲ或Ⅳ級)，呼吸困難進行性加重，胸部影像學(X線胸片或胸部CT，＜3個月)進行性加重，并伴有下列任一項者:①下呼吸道標本曲霉菌培養或顯微鏡檢陽性;②血清曲霉菌抗體陽性;③血清半乳甘露聚糖檢測連續2次陽性。(3)疑診(Possible IPA):接受治療的重度COPD(GOLD分級為Ⅲ或Ⅳ級)患者，近期呼吸困難加重，胸部影像學(X線胸片或胸部CT，＜3個月)進行性加重，而下呼吸道標本或血標本曲霉菌培養或顯微鏡檢查及血清學檢查陰性;(4)曲霉菌定植(Colonisation):COPD患者下呼吸道標本曲霉菌培養陽性，但不伴有呼吸困難、氣道痙攣加重和新發肺部浸潤影。

1.6 觀察指標 觀察指標包括年齡、性別、使用抗生素時間、使用糖皮質激素時間、機械通氣時間、腎功能、是否合并糖尿病、低蛋白血癥及呼吸衰竭、抗菌藥物應用時間等。

1.7 統計學分析應用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以表示，采用兩個獨立樣本的t檢驗進行分析，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 影像(CT和X線)特征 X線胸片特征:發生支氣管炎樣改變10例次，肺炎實變影16例次，空洞3例次，團塊影8例次，支氣管肺炎改變20例。CT特征:發生團塊影11例次，空洞10例次，支氣管炎5例次，肺炎實變影15例次，結節暈輪征6例次。

2.2 半乳甘露聚糖抗原 研究組半乳甘露聚糖抗原陽性率100%。

2.3 2組單危險因素分析 2組患者的年齡和性別分布差異無統計學意義(P＞0.05)。研究組長期使用糖皮質激素(＞2周)、糖尿病、呼衰和機械通氣的患者比率及抗生素的使用天數均明顯高于對照組(P＜0.01)，而血白蛋白的測量值明顯低于對照組(P＜0.01)。研究組侵入性操作、住院時間及入住ICU例數均明顯高于較對照組(P＜0.05)，腎功能不全患者的比率在2組中差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 COPD合并侵襲性肺曲霉菌病的單危險因素分析

3 討論

IPA是曲霉菌侵入肺組織引起的深部真菌感染性疾病，主要發生在免疫抑制人群［5］。近年來由于營養不良、長期應用皮質激素和廣譜抗生素等諸多因素，使AECOPD患者發生侵襲性肺曲霉菌病的幾率不斷增加［6］，且預后極差，病死率約50%～100%［7］。因此，積極預防AECOPD合并侵襲性肺曲霉菌病的發生意義重大。本研究通過單因素分析探討COPD合并侵襲性肺曲霉菌病的危險因素，為臨床積極預防肺曲霉菌病提供經驗及依據。

本組研究發現，長期使用廣譜抗生素及激素、低蛋白血癥、糖尿病、吸煙、侵入性操作及住院時間與AECOPD合并侵襲性肺曲霉菌病的發生密切相關。

廣譜抗生素的應用，可以改變患者正常的微生態環境，干擾了維生素的代謝，導致致病菌大量繁殖，促進了真菌的生長，大劑量及頻繁的用藥又削弱了患者的抵抗力，是真菌感染的最主要的外部誘因之一［8］。研究表明，患者發生霉菌定植也可能與入院早期的抗生素治療以及入院前1個月的激素治療相關［9］。因此，依據病原學結果針對性的合理使用抗菌藥物，避免多種廣譜抗生素的濫用，以降低細菌耐藥性的產生，降低藥物的副作用，有可能減少AECOPD侵襲性肺曲霉菌病的發生。

長期大量糖皮質激素的應用與AECOPD侵襲性肺曲霉菌病的發生密切相關。長期大量激素的使用造成免疫功能下降，使免疫監視及白細胞對細菌吞噬，清除功能下降，易發生不易控制的感染。Samarakoon等［3］對65例AECOPD合并IPA患者行回顧分析顯示，75%的患者有長期全身激素治療史，8%的患者僅有接受吸入皮質激素治療的病史。本研究顯示AECOPD合并侵襲性肺曲霉菌病患者中有71.43%的患者有長期應用糖皮質激素治療史，與COPD未發生曲霉菌感染患者相比具有顯著性差異(P ＜0.05)，這與文獻報道［3］一致。

另外，低蛋白血癥也是AECOPD合并侵襲性肺曲霉菌病發生的危險因素之一。本研究結果顯示AECOPD合并侵襲性肺曲霉菌病患者血清白蛋白水平明顯低于無曲霉菌感染的患者，說明低蛋白血癥與AECOPD合并侵襲性肺曲霉菌病的發生密切相關。低蛋白血癥損害機體的免疫功能，包括細胞免疫和體液免疫［10］，削弱肺泡巨噬細胞和中性粒細胞的殺菌能力，減少氣道粘蛋白的生成，使肺泡及支氣管上皮的修復功能受損，降低呼吸系統防御功能，導致曲霉菌感染的發生，而且糖尿病、長期抗生素及激素應用、感染及機械通氣等均不同程度的影響患者的免疫功能及營養不良。因此，對于AECOPD患者積極糾正機體的營養狀況，改善患者的免疫力，盡可能的減少有創操作，避免院內感染，是預防AECOPD并發侵襲性肺曲霉菌病的關鍵。

總之，AECOPD合并侵襲性肺曲霉菌病預后極差，病死率極高，給社會和患者帶來極大的精神和經濟負擔，為此積極控制COPD合并侵襲性肺曲霉菌病的危險因素是避免及減低AECOPD繼發侵襲性肺曲霉菌病的重中之重。

1 Bulpa P，Dive A，Sibille Y.Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease.Eur Respir J，2007，30:782-800.

2 詹慶元，賀航詠，董朝暉，等.重癥慢性呼吸道疾病合并侵襲性肺典霉病的臨床特點.中華結核和呼吸雜志，2008，31:282-286.

3 Samarakoon P，Soubani AO.Invasive pulmonary aspergillosis in patients with COPD:a report of five cases and systematic review of the literature.Chron Respir Dis，2008，5:19-27.

4 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版).繼續醫學教育，2007，21:31-42.

5 李志強，邱方.臨床診斷侵襲性肺曲霉菌病相關危險因素分析.第三軍醫大學學報，2009，31:179-180.

6 林英翔，張鴻，賀航，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并侵襲性肺曲霉菌病的臨床分析.國際呼吸雜志，2009，29:515-518.

7 Segal BH，Walsh TJ.Current approaches to diagnosis and treatment of invasive aspergillosis.Am J Respir Crit Care Med，2006，173:707-717.

8 宋莉紅.慢性阻塞性肺疾病急性加重繼發肺部真菌感染的相關危險因素分析.臨床和實驗醫學雜志，2010，9:1795-1796.

9 Muquim A，Dial S，Menzies D.Invasive aspergillosis inpatients with chronic obstructive pulmonary diseases.Can Respir J，2005，12:199-204.

10 朱芳，仇鐵鋒.低蛋白血癥與慢性阻塞性肺疾病伴發急性呼吸衰竭預后的關系.實用臨床醫學，2009，10:27-30.