臨床生殖異常患者外周血染色體核型分析

謝桂芬 鐘寶花

（廣東省梅州市計劃生育服務中心，梅州514021）

臨床生殖異常患者外周血染色體核型分析

謝桂芬 鐘寶花

（廣東省梅州市計劃生育服務中心，梅州514021）

目的通過對生殖異常患者染色體核型的分析，探討兩者之間的關聯。方法對718名生殖異常患者進行外周血淋巴細胞培養，制備染色體標本，作G顯帶檢查后進行分析。結果718名患者共檢出異常核型51名，檢出率為7.1%，高于正常人群體的檢出率。結論染色體核型異常是不良孕育或不孕不育的原因之一，對產前診斷和優生遺傳有診斷意義。

流產；不孕不育；染色體；核型異常；中西醫病因

染色體病是由于染色體數目異常或結構畸變而引起的疾病。外周血染色體分析是確診染色體病的重要手段。在優生優育方面，對高危人群進行染色體檢查，對優生指導以及臨床診斷有著重要的意義。

不孕不育以及自然流產等疾病的患者當中，除了有其性器官功能上的缺失（如女性的輸卵管阻塞，子宮發育不良，女性卵子、男性精子質量低下，男性輸精管阻塞、精索靜脈曲張等等），或是內分泌的失調紊亂以外，來自染色體異常近年來也越發多見報導。本文對我中心718例不良孕育史患者進行外周血染色體核型分析，結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2002年1月至2011年6月在我中心門診就診的患者共718名，其中男性326名，女性392名；年齡為21～45周歲；就診主要原因為不良孕育史，不孕不育等。

1.2 方法取受檢者外周血0.2ml，無菌接種于含20%小牛血清培養基中，37℃培養72h，加入10μg/ml秋水仙堿0.15ml，常規收獲細胞，低滲、固定、制片，作G顯帶鏡檢。每例平均計數30個分裂相，分析3～5個核型；異常核型則增加計數及分析量。

2 結果

共統計患者共718名，其中檢出染色體核型異常者共51名，總檢出率為7.1%。其中，自然流產患者中檢出24例異常，檢出率為7.3%（24/326）；不孕不育患者中檢出27例異常，檢出率為6.9%（27/392）。見表1。

3 討論

造成自然流產、死胎、畸形、不孕不育等不良孕產史的原因很多，主要包括環境因素、感染、內分泌失調等，而染色體異常則是引起異常孕育史的重要病因之一。

本組試驗共718名患者中有261對（共522人）夫婦。試驗結果表明，只要夫婦其中一人染色體核型異常就能導致自然流產或不孕不育，與羅純[1]結果相符。而總檢出核型異常率為7.1%，遠高于一般人群0.5%的發病率。

表1 51例異常染色體核型類型

3.1 染色體核型異常與自然流產習慣性流產自然流產的發病機制很復雜，病因廣泛，涉及遺傳、感染、內分泌及免疫等因素，現仍然有一些無法用現有的病因學來解釋的自然流產。中醫屬“胎漏”、“胎動不安”范疇。主要病機是沖任損傷，胎元不固[2]。染色體核型異常主要分為常染色體的異常和性染色體的異常。其中常染色體異常以平衡易位為主，其次是倒位。

3.1.1 平衡易位平衡易位攜帶者因有一套完整的基因，無明顯或者重大的遺傳物質丟失，表現為無臨床表現，但生育過程中常出現多次流產。據文獻[3]報導，正常人群中染色體易位發生率約為0.2%，而反復流產人群中的發生率為正常人群的10～20倍。其導致流產的原因為此類患者產生了不平衡配子，即在其生殖細胞的減數分裂過程中會產生18種配子，其中只有1/18的配子正常，1/18的配子的平衡易位攜帶者，其余16/18的配子表現為部分三體或者缺失，從而導致流產、死胎、畸形兒或智力低下兒等遺傳效應[4]。其中羅伯遜易位的患者主要以t（13q；14q）易位者多見。非同源羅伯遜易位攜帶者可產生6種配子，其中一種是正常的，一種是羅伯遜易位攜帶者，其余4種為不平衡配子。生育正常子代的幾率很小（僅1/6），而且常常引起流產、死胎和新生兒死亡，甚至還有生育13三體綜合征患兒和羅伯遜易位攜帶者的可能，一般認為這種患者不宜生育后代。而同源的羅伯遜易位攜帶者在減數分裂時不能產生正常的配子，故不能生育正常的后代，建議不要生育。

3.1.2 倒位倒位攜帶者中以9號倒位最為多見。但對于9號倒位與流產的關系一直有爭議，但近幾年來，大多數學者認為inv(9)確有其臨床效應。9號染色體臂間倒位，一般認為是一種多態現象，因無基因的缺失，患者可有正常的表型。9號染色體臂間倒位的遺傳效應主要取決于重復和缺失片段的長短和其所含基因的致死效應。倒位片段越短，重復和缺失的部分越大，流產的機會就越高；而倒位片段越長，其重復和缺失的部分就越小，娩出畸形兒的機會就越高。因此目前對9號染色體臂間倒位的多態性改變是否臨床效應仍待進一步的研究。有文獻報導[5]，對習慣性流產人群的染色體研究發現，習慣性流產夫婦中，9號染色體臂間倒位的發生率明顯高于一般人群，提示這一倒位與習慣性流產有一定關系。本組試驗中檢出共4例的倒位，皆為9號倒位，支持以上觀點。

3.1.3 Y染色體的異常也能引起流產。本組試驗共檢出Y染色體導致的流產共6例，以大Y多見。Y染色體長度大于18號的稱作大Y，屬于Y染色體的多態性。有研究表明[6]，Y染色體長臂增加中重復的DNA可能與有絲分裂發生錯誤有關，或影響基因調節和細胞分化，從而導致不良妊娠。

3.2 染色體核型異常與不孕不育不孕不育可由遺傳缺陷、解剖異常、內分泌紊亂、免疫因素、感染、全身性疾病及環境因素等各種原因引起，其中染色體異常是重要因素之一。中醫方面，夏師認為多由先天稟賦不足、后天攝身不當（如刮宮過頻、起居無常、情緒不穩等）所致，以陰虛及陽為常見，常可兼夾肝脾失調、肝郁脾虛等[7]。不孕不育患者中多見性染色體的異常。其造成的生殖異常是由于染色體數目和結構異常，導致染色體基因連鎖的不平衡，而引起臨床效應。男性異常多見Klinefelter綜合征，女性則多見Turner綜合征。

3.2.1 Klinefelter綜合征形成可能是卵細胞在成熟分裂過程中，性染色體不分離，形成含有兩個X的卵子，這種卵子若與Y精子相結合即形成47，XXY受精卵。如果生殖細胞在成熟過程中第1次成熟分裂XY不分離，則形成XY精子，這種精子與X卵相結合也可形成47，XXY的受精卵。一般認為大多數47，XXY的形成系卵子在成熟分裂過程中性染色體不分離所引起。本病染色體核型約有30余種。絕大多數患者的核型為47，XXY，本組試驗中在不孕不育分類檢出中占22%；其次為46，XY/47，XXY嵌合型。嵌合型的患者的生育能力取決于46，XY正常核型細胞的比例，當比例大時，臨床表現輕，可有生育能力。Klinefelter綜合征病人臨床上多見高瘦，皮膚白皙，體毛稀少，第二性征發育不良。有資料表明，Klinefelter綜合征在男性不育癥中約占10%。

3.2.2 Turner綜合征是人類唯一能生存的單體綜合征，其單一的X染色體多數來自母親。女性性腺及內外生殖器的正常發育有賴于兩條X染色體的結構與功能的正常，無論X染色體數量還是結構的異常都可能破壞基因的平衡和功能而導致性發育異常，20世紀80年代以來國外學者相繼報道在X染色體長臂上有兩個關鍵區域：Xq 13～22和Xq 22-26，在這兩個關鍵區中存在著決定卵巢發育及功能的基因[8]。而前來就診的女性患者大多都存在原發閉經、性腺發育不良、外生殖器幼稚的臨床表現，1例核型為46，xx/45，xo的患者有生育能力，但出現死胎。嵌合型45，xo/46，xx，若以46，xx細胞為主，癥狀多數較輕，約20%可有青春期發育，月經來潮，部分可有生育能力，但其自然流產率和死胎率均高，且子代患染色體畸變的風險率亦高。

本組患者中檢出一例21號環狀染色體。環狀染色體綜合征比較罕見，一般源于新發突變。陳亞軍和胡朝暉[9]的2例環狀染色體分析中也報導了1例21號環狀染色體綜合征患者不育。其之間的確切關系仍待進一步的探討。

綜上所述，對原因不明的自然流產、不孕不育等的患者，應考慮及時進行染色體分析檢查，且應是夫婦兩人共同檢查，有助于患者病因的診斷，以便及時正確的對患者進行治療或優生指導，有效地避免染色體異常患者的出生，達到優生優育的目的。

[1]羅純.486例生殖異常患者的外周血染色體分析研究[J].山西醫藥雜志,2008,37(12)∶1071-1073.

[2]周瓊.中醫對自然流產的認識與治療的研究進展[J].當代醫學,2009,15 (6)∶150-151.

[3]王樹玉,趙強,覃禪維.1000例遺傳咨詢患者的細胞遺傳學分析[J].中國優生與遺傳雜志,2000,8(5)∶36-37.

[4]張靜,劉麗益.平衡易位伴不良妊娠兩例[J].中華醫學遺傳雜志,2006,2(5)∶560-562.

[5]傅松濱.醫學遺傳學[M].北京∶人民衛生出版社,2001.

[6]石化金.Y染色體異常的臨床表現與遺傳學研究[J].中華醫學遺傳學雜志,1992,9(5)∶307.

[7]殷燕云.夏桂成教授治療不孕不育癥經驗擷要[J].江蘇中醫藥,2004, 25(12)∶7-8.

[8]Geerkens C,Just W,Vogel W.Deletion of Xq and grownth deficit∶a rexiew[J].Am J Med Genet,1994,52(2)∶105-113.

[9]陳亞軍,胡朝暉.21號和22號環狀染色體兩例[J].中國醫學遺傳學雜志, 2005,22(6)∶708.

Clinical Analysis of Peripheral Blood Chromosome Karyotype Among the Abnormal Pregnant Patient

Xie Guifen Zhong Baohua
(G uangdong Meizhou City Family Planning Service Center,Meizhou 514021,China)

∶ObjectiveTo analyse abnormal chromosomal karyotype patients and discuss the relationship between the two.Methods G bank analyzing karyogram of the circulation lymphocyte’s chromosomes of 718 reproduction abnormality patients.Results Fifthy-one of 718 cases of patients are abnormal chromosome karyotypes,higher than normal group detection rate.Conclusion Chromosome abnormality is one of the important factors resulting in infertility,can give a clue for prediagnosis and heredity healthy.

∶Abortion;Infertility;Chromosome;Abnormal Karyotype;Pathogenesis of TCM and western medicine

10.3969/j.issn.1672-2779.2012.14.113

：1672-2779（2012）-14-0163-02

：蘇玲

2012-05-21）