阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清高敏C反應蛋白檢測意義的Meta分析

徐 健，黃 平，宋 冰，陳濟明，杜秀芳

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清高敏C反應蛋白檢測意義的Meta分析

徐 健，黃 平，宋 冰，陳濟明，杜秀芳

目的 探討阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 (OSAHS)患者血清高敏C反應蛋白 (hs－CRP)檢測的意義。方法 計算機檢索Cochrane Library、PubMed(1979—2011年)、中國學術期刊全文數據庫 (CNKI，1980—2011年)、維普中文科技期刊數據庫 (VIP，1989—2011年)、中國生物醫學文獻光盤數據庫 (CBMdisc，1980—2011年)和中國重要會議論文全文數據庫 (1999—2011年)，并手工檢索相關期刊，全面收集OSAHS患者 (病例組)檢測hs－CRP的病例對照研究。按照納入、排除標準篩選文獻并評價文獻質量，而后提取有效數據進行Meta分析。英文檢索詞包括:high sensitivity C－reactive protein或hs－CRP、obstructive sleep apnea hypopnea syndrome或OSAHS、obstructive sleep apnea syndrome或OSAS;中文檢索詞包括:高敏C反應蛋白或超敏C反應蛋白、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征或阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征。結果 最終納入15篇文獻，其中外文3篇、中文12篇，包括844例患者。Meta分析結果顯示: (1)病例組血清hs－CRP水平顯著高于對照組，差異有統計學意義〔SWD=3.73，95%CI(2.76，4.69)，P＜0.00001〕。(2)OSAHS中重度患者血清hs－CRP水平顯著高于輕度OSAHS患者，差異有統計學意義〔SWD=4.04，95%CI(1.14，6.94)，P＜0.00001〕。(3)比濁法和酶聯免疫吸附法 (ELISA法)均能有效檢測出病例組血清hs－CRP水平顯著高于對照組，差異有統計學意義〔SWD=3.27，95%CI(1.75，4.78);SWD=4.02，95%CI(2.28，5.75)，P均＜0.00001〕。結論 現有臨床研究證據顯示，OSAHS患者血清hs－CRP水平顯著增高，檢測血清hs－CRP水平在一定程度上能反映OSAHS嚴重程度;比濁法和ELISA法均能有效檢出hs－CRP水平。

睡眠呼吸暫停，阻塞性;高敏C反應蛋白;Meta分析

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 (OSAHS)是指多種原因引起的睡眠中上氣道阻塞，以睡眠中反復發生的伴或不伴有鼾聲的呼吸變淺或暫停，及睡眠中間斷發生的低氧血癥和睡眠結構破壞為特征的一種常見的綜合征，是睡眠呼吸疾病中最主要、發病率最高的一種疾病［1］。近年來，研究發現OSAHS不僅累及呼吸系統，而且影響多系統、多器官，與長期缺氧/再氧合，引起全身氧化應激和炎癥反應有關。血清高敏C反應蛋白 (hs－CRP)測定方法簡單易行、價格低廉，故常用于臨床全身炎癥程度的評估。研究表明，OSAHS患者血清hs－CRP水平明顯增高;經有效持續氣道正壓通氣 (CPAP)治療后，hs－CRP水平降低。但目前尚缺乏OSAHS與hs－CRP關系的高質量證據，因此本研究對hs－CRP在OSAHS患者檢測的臨床意義及其與OSAHS嚴重程度的關系進行Meta分析，以期為臨床應用提供指導意見。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 (1)以英文和中文發表的關于OSAHS患者血清hs－CRP檢測的病例對照研究。(2)病例組為經多導睡眠監測儀診斷為OSAHS患者〔睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)＞5次/h〕;對照組為正常健康人或鼾癥肥胖者。(3)研究對象年齡＞18歲，性別不限。(4)病例組和對照組的年齡及體質指數間差異無統計學意義。(5)OSAHS患者均為初次診斷，試驗中涉及治療，只提取治療前資料。(6)各研究中hs－CRP測定方法為:清晨空腹抽取靜脈血，離心后取血清，以比濁法或酶聯免疫吸附法 (ELISA法)測定血清hs－CRP水平。(7)入選語言語種:英文和中文。

1.1.2 排除標準 (1)非病例對照研究。(2)研究對象合并有糖尿病、冠心病、高血壓、慢性呼吸系統疾病及其他炎癥性疾病。(3)檢測方法不明確。(4)無法獲得全文，僅有摘要的文獻。(5)重復性試驗中，發表較早或樣本量較小的文獻。

1.2 檢索策略

1.2.1 計算機檢索 英文檢索 Cochrane Library、PubMed(1979—2011年)。中文檢索中國學術期刊全文數據庫(CNKI，1980—2011年)、維普中文科技期刊數據庫 (VIP，1989—2011年)、中國生物醫學文獻光盤數據庫 (CBMdisc，1980—2011年)和中國重要會議論文全文數據庫 (1999—2011年)。

英文檢索詞包括:high sensitivity C－reactive protein或hs－CRP、obstructive sleep apnea hypopnea syndrome或 OSAHS、obstructive sleep apnea syndrome或OSAS;中文檢索詞包括:高敏C反應蛋白或超敏C反應蛋白、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征或阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征。

1.2.2 索引檢索 手檢初步入選的全文、相關文獻及參考文獻。

1.3 質量評價與資料提取 對各獨立研究從以下幾方面進行質量評估，以考察各個研究是否存在偏倚及其影響程度:(1)試驗設計是否科學;(2)研究對象的納入標準及其基本構成特征是否明確;(3)處理因素及其方法是否準確;(4)統計方法是否恰當;(5)是否就本研究存在的偏倚進行了討論。以上5項，每滿足1項為1分，總分≥3分者表示質量可靠。由2位研究者對文獻質量行盲法評價，如有爭議或意見不一致時，通過討論解決或參考第三方意見。提取的資料包括文獻基本信息、試驗設計及試驗原始數據。若文獻數據不完善者，采用公式合并［2］。

1.4 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0.22軟件進行Meta分析。首先對納入研究進行異質性 (臨床異質性和統計學異質性)分析，以P＜0.1為檢驗水準。若納入研究具有臨床同質性且P＞0.1，I2≤50%時，采用固定效應模型合并分析;若兩組具有臨床同質性，但P≤0.1，I2＞50%時，統計學異質性較大，可采用隨機效應模型合并分析。如果研究存在明顯臨床異質性時，僅做描述性研究，必要時采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。二分類變量采用優勢比(OR)，對連續變量采用加權均數差 (WMD)或標準化均數差(SMD)，效應量均以95%CI表示。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果和質量評價

2.1.1 檢索結果 根據檢索策略初步檢索到文獻94篇，通過閱讀文題和摘要，初篩出48篇;再通過閱讀全文，最終納入15個研究［3－17］，共844例患者，具體文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of study selection

2.1.2 納入研究的基本特征和質量評價 納入的15項［3－17］研究中，12 項在中國［3－14］，3 項在國外［15－17］，患者均經金標準確認。患者的納入標準均有明確的規定，且有明確的排除標準。其對照組包括正常健康人、正常鼾癥者、正常肥胖者。其中1項研究［4］中對照組為正常鼾癥者，另1個研究［16］中對照組為正常肥胖者。由于國內外OSAHS分度標準不一致，國內研究采用輕度AHI在5～20次/h，中重度AHI＞20次/h;國外研究采用輕度AHI在5～15次/h，中重度 AHI＞15次/h。hs－ CRP 檢測方法:7 項研究采用比濁法［3，6，12－15，17］，5 項研究采用 ELISA 法［4－5，8－9，16］，3 項研究未說明檢測方法［7，10－11］。15篇文獻均提到兩組在年齡、性別、體質指數 (BMI)等方面具有可比性 (見表1)。

表1 納入文獻的基本特征和質量評價Table 1 Basic characteristics and quality assessment of included studies

2.2 hs－CRP水平分析

2.2.1 病例組與對照組hs－CRP水平比較 15項研究均報道了病例組和對照組hs－CRP水平，各研究間存在異質性 (P＜0.00001，I2=98%)，采用隨機效應模型進行 Meta分析。結果顯示，病例組患者血清hs－CRP水平顯著高于對照組，差異有統計學意義〔SWD=3.73，95%CI(2.76，4.69)，P＜0.00001，見圖2〕。

圖2 病例組與對照組血清hs－CRP水平比較的Meta分析Figure 2 Meta－analysis of the comparison of hs－CRP in case group and control group

2.2.2 中重度OSAHS患者與輕度OSAHS患者血清hs－CRP水平比較 共納入 7 項研究［4，8，10－12，14，17］，各研究間存在異質性 (P＜0.00001，I2=99%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，病例組OSAHS中重度患者血清hs－CRP水平顯著高于輕度患者，差異有統計學意義〔SWD=4.04，95%CI(1.14，6.94)，P＜0.00001，見圖3〕。

圖3 中重度OSAHS患者與輕度OSAHS患者血清hs－CRP水平比較Meta分析Figure 3 Meta－analysis of the comparison of hs－CRP in moderate to severe OSAHS and mild OSAHS

2.2.3 比濁法和ELISA法檢測hs－CRP比較 7項研究［3，6，12－15，17］采用比濁法和 5 項研究［4－5，8－9，16］采用 ELISA 檢測血清hs－CRP水平，各研究間存在異質性 (P＜0.00001，I2=99%)，采用隨機效應模型進行 Meta分析。結果顯示，比濁法檢測hs－CRP時，病例組hs－CRP水平顯著高于對照組，差異有統計學意義〔SWD=3.27，95%CI(1.75，4.78)，P＜0.00001〕;采用ELISA法時，病例組hs－CRP水平亦顯著高于對照組，差異有統計學意義〔SWD=4.02，95%CI(2.28，5.75)，P ＜0.00001，見圖4〕。

圖4 不同方法檢測病例組與對照組hs－CRP水平比較Meta分析Figure 4 Meta－analysis of the hs－CRP levels in case group and control group by different methods

3 討論

OSAHS是以呼吸暫停和低通氣引起周期性氧飽和度降低及睡眠片段化為特征。周期性氧飽和度降低導致機體產生缺氧/再氧合過程。這些過程產生過多的活性氧，從而引起機體氧化應激狀態的改變。氧化應激一方面促進了炎性因子的產生，包括CRP、血小板活化因子等表達增高;另一方面還直接對血管內皮細胞造成損傷［18］。研究發現，OSAHS患者血清腫瘤壞死因子α(TNF－α)、白介素6(IL－6)等前炎性因子明顯升高，表明其存在一定程度的炎癥反應［19］。IL－6是由肝臟合成的細胞因子，是刺激CRP生成的主要因素。在機體缺氧或睡眠剝奪時，可首先引起肝臟IL－6分泌，IL－6進而引起CRP分泌，即 CRP的合成主要受 IL－6調控［20］。研究還發現，CRP通過血管內皮促進炎性遞質釋放，誘導內皮細胞表達黏附分子和單核細胞趨化蛋白－1，使血管內皮細胞對CD4+T淋巴細胞細胞毒作用敏感性增加［15］。OSAHS患者睡眠時反復出現的呼吸暫停，不僅引起低氧血癥，還造成睡眠缺乏、日間嗜睡，這些改變均可引起血清CRP水平的升高［20］。hs－CRP技術能檢測到低至0.007 mg/L，因此能較準確地顯示機體炎癥狀況。本文Meta分析是關于hs－CRP檢測評估OSAHS患者嚴重程度的分析。

3.1 研究結果 Meta分析結果表明，病例組患者血清hs－CRP水平顯著高于對照組，說明OSAHS患者存在氧化應激和炎癥反應;同時，中重度OSAHS患者血清hs－CRP水平顯著高于輕度OSAHS患者。說明隨著OSAHS嚴重程度的增加，其氧化應激和炎癥反應也是增加的。Steiropoulos等［21］研究結果表明，OSAHS給予有效CPAP治療后，能明顯降低 hs－CRP水平。因此，hs－CRP可作為判斷OSAHS嚴重程度的血清學指標。本文Meta分析納入文獻樣本量相對較大，納入和排除標準均明確，同時將不同程度的OSAHS患者進行比較，結果有一定的準確性。同時，本研究結果也顯示，采用比濁法和ELISA法均能有效檢測出血清hs－CRP水平。

3.2 局限性 (1)由于檢索條件限制，本次檢索可能不全，漏掉一部分文獻。(2)所獲文獻中可能存在發表偏倚，影響hs－CRP在OSAHS中作用評估。(3)由于各研究分組時標準不同，hs－CRP測量方法、儀器不同，測量結果不統一，可能造成一定偏倚。(4)本文Meta分析所比較的指標均存在異質性，因此需要謹慎看待結論。

3.3 對未來研究的啟示 血清hs－CRP檢測可以初步評估OSAHS及其病情程度，為臨床提供了快捷、簡便、經濟的判斷OSAHS嚴重程度的方法。

1 鐘南山，王辰.呼吸內科學 ［M］.北京:人民衛生出版社，2008:399.

2 殷家鴻，周宗惠，陳勁.多個小樣本的平均數、標準差、及格率的合并算法［J］.昭通師范高等專科學校學報，2010，32(5):61－64.

3 朱會分，張冬會，李江力，等.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清中炎性因子的變化［J］.中國民族民間醫藥，2010，(20):62.

4 凌月福，何曉松，陶贊英，等.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清炎性因子的變化及意義 ［J］.醫學信息 (中旬刊)，2010，5(12):3448－3449.

5 張冬會，邢邯英，野戰鷹.IDB、NO及hs－CRP水平對阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征影響的研究［J］.臨床合理用藥雜志，2010，3(19):75－76.

6 甄國粹，羅志揚，董微，等.持續氣道正壓通氣治療對阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者血清IL－6和hs－CRP水平影響［J］.醫學信息 (中旬刊)，2010，5(9):2312－2313.

7 季麗，劉運秋，徐應軍.OSAHS合并高血壓患者血清ET－1、NO和CRP水平與血壓增高的關系 ［J］.山東醫藥，2010，50(8):90－92.

8 吳濟強，岳紅梅，劉璟.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清心型脂肪酸結合蛋白和高敏C反應蛋白的變化及意義［J］.臨床薈萃，2009，24(16):1402－1405.

9 李軍，倪松石，馮健，等.炎癥因子與OSAHS高血壓的相關性及Auto－CPAP治療對其的影響 ［J］.山東醫藥，2009，43(39):66－67.

10 許繼波.阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與高敏C反應蛋白、內皮素－1、一氧化氮的關系 ［J］.實用醫學雜志，2009，25(11):1817－1818.

11 郭寶紅，朱芳一，應佐華，等.西寧地區睡眠呼吸暫停患者血液流變學和C－反應蛋白的變化 ［J］.高原醫學雜志，2008，18(2):20－22.

12 徐仲卿，趙文穗，黃珊，等.自動調節持續氣道正壓對老年睡眠呼吸暫停患者炎性介質的影響［J］.中華老年心腦血管病雜志，2008，10(11):864.

13 敖華飛，郭竹英，高尚.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征病人手術前后血中炎性因子的變化 ［J］.中國耳鼻咽喉顱底外科雜志，2006，12(5):368－370.

14 王英，楊海波，董明敏.阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者超敏C反應蛋白及纖溶活性的研究 ［J］.臨床耳鼻咽喉科雜志，2004，18(3):147－148.

15 Guven SF，Turkkani MH，Ciftci B，et al.The relationship between high－sensitivity C－reactive protein levels and the severity of obstructive sleep apnea［J］.Sleep Breath，2012，16(1):217－221.

16 Sharma SK，Mishra HK，Sharma H，et al.Obesity，and not obstructive sleep apnea，is responsible for increased serum hs－CRP levels in patients with sleep－disordered breathing in Delhi［J］.Sleep Med，2008，9(2):149－156.

17 Minoguchi K，Yokoe T，Tanaka A，et al.Association between lipid peroxidation and inflammation in obstructive sleep apnoea［J］.Eur Respir J，2006，28(2):378 －385.

18 姚反修，敬慧智，范紅.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與冠心病相關分析［J］.慢性病學雜志，2010，12(5):385－387.

19 Constantinidis J，Ereliadis S，Angouridakis N，et al.Cytokine changes after surgical treatment of obstructive sleep apnoea syndrome［J］.Eur Arch Otorhinolaryngol，2008，265(10):1275 －1279.

20 Shamsuzzaman AS，Winnicki M，Lanfranchi P，et al.Elevated C －reactive protein in patients with obstructive sleep apnea［J］.Circulation，2002，105(21):2462 －2464.

21 Steiropoulos P，Tsara V，Nena E，et al.Effect of continuous positive airway pressure treatment on serum cardiovascular risk factors in patients with obstructive sleep apnea－hypopnea syndrome［J］.Chest，2007，132(3):843－851.

Significance of High Sensitivity C－reactive Protein in Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome:A Meta－analysis

XU Jian，HUANG Ping，SONG Bing，et al.Department of Respiratory Medicine，the Affiliated Nanshan Hospital Guangdong Medical College，Shenzhen 518052，China

ObjectiveTo investigate the significance of high－sensitivity C －reactive protein(hs－CRP)in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome(OSAHS).Methods The case－control studies involving hs－CRP in OSAHS patients(case group)were searched from Cochrane Library，PubMed，China Academic Journals Full－text database，VIP Database，Chinese Biomedical Literature CD － ROM databases and full text database of China's important meetings，and relevant periodicals were also searched manually.According to inclusion and exclusion criteria the quality of the literatures was evaluated，and then the valid data were extracted for Meta－analysis.English search terms included:high sensitivity C－reactive protein or hs－CRP，obstructive sleep apnea hypopnea syndrome or OSAHS，obstructive sleep apnea syndrome or OSAS.Chinese search terms included:high － sensitivity C－reactive protein or high－sensitivity C－reactive protein，obstructive sleep apnea hypopnea syndrome or obstructive sleep apnea syndrome.Results15 literatures and 844 patients were finally included，including 3 English literatures and 12 Chinese literatures.According to Meta analysis:(1)The hs－ CRP level in case group was significantly higher than in control group〔SWD=3.73，95%CI(2.76，4.69)，P＜0.00001〕.(2)The hs－CRP level in moderate to severe OSAHS patients was significantly higher than in mild OSAHS patients〔SWD=4.04，95%CI(1.14，6.94)，P＜0.00001〕. (3)Turbidimetric method and the ELISA method can both effectively detect the significantly higher level of hs－CRP in case group than in control group〔SWD=3.27，95%CI(1.75，4.78);SWD=4.02，95%CI(2.28，5.75)，P all＜0.00001〕.ConclusionExisting clinical evidence shows that hs－ CRP is significantly increased in OSAHS patients.Detecting hs－CRP can to some extent reflect the severity of OSAHS.Turbidimetry and ELISA method can both effectively detect the level of hs－CRP.

Sleep apnea，obstructive;High－sensitivity C－reactive protein;Meta－analysis

R 56

A

1007－9572(2012)10－3332－05

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.10.042

518052廣東省深圳市，廣東醫學院附屬南山醫院呼吸內科

徐健，518052廣東省深圳市，廣東醫學院附屬南山醫院呼吸內科;E－mail:xjpop1981@163.com

2012－07－12;

2012－09－19)

(本文編輯:劉莉)