自身免疫性多內分泌腺病綜合征一例

夏 珺，劉國萍，卜瑞芳

自身免疫性多內分泌腺病綜合征一例

夏 珺，劉國萍，卜瑞芳

自身免疫性多內分泌腺病綜合征 (APS)是指一個人在一生中同時或先后發生兩種以上的自身免疫性內分泌腺或非內分泌腺疾病。本文報道了1例APSⅡ型患者先后發生甲狀腺功能減退癥、溶血性貧血、1型糖尿病、干燥綜合征、腎小管酸中毒、白癜風。

多內分泌腺疾病，自身免疫性;甲狀腺功能減退癥;貧血，溶血性;糖尿病，1型;干燥綜合征

自身免疫性多內分泌腺病綜合征(autoimmune polyendocrinopathy syndrome，APS)是指一個人在一生中同時或先后發生兩種以上的自身免疫性內分泌腺或非內分泌腺疾病，其中多數為器官 (或細胞)功能減退或衰竭，個別自身免疫性疾病為功能亢進。APS的發病與遺傳有關，部分病例為家族性［1］。本文報道了1例 APSⅡ型患者先后發生甲狀腺功能減退癥、溶血性貧血、1型糖尿病、干燥綜合征、腎小管酸中毒 (RTA)、白癜風，病情多變復雜，經多科討論后確診。

1 病例簡介

患者，女，57歲，因“口干、多飲、多尿伴消瘦、乏力半月，發熱2 d”于2009-07-17入院。3年前在我院確診為“原發性甲狀腺功能減退癥”，服用“左旋甲狀腺片75 μg/d”替代治療。17個月前因“全血細胞減少”至血液科治療，當時白細胞計數 (WBC)2.5×109/L，血紅蛋白 (Hb)45 g/L，血小板計數(PLT)43×109/L，網織紅細胞高于正常。肝功能檢查示間接膽紅素60 μmol/(HCO3-)20.0 mmol/L。診斷: 糖尿病合并酮癥酸中毒，低鉀血癥，急性上呼吸道感染。遂給予胰島素控制血糖、補液、抗感染、補鉀治療，糖尿病酮癥被糾正。但反復查血電解質顯示血鉀低，在2.0～3.0 mmol/L;血氯增高，在 114～119 mmol/L; 低鈣血癥，血鈣在1.79～1.97 mmol/L;二氧化碳結合力降低，在18～22 mmol/L;尿pH呈堿性，在7.0～8.0;24 h尿鉀為 43.0 mmol/L，同步血鉀為3.0 mmol/L，尿可滴定酸 3.13 mmol/L，尿銨離子11.56 mmol/L;同步血氣分析顯示:pH 7.3，PCO225 mm Hg，PO2101 mm Hg，HCO3-16.0 mmol/L，提示酸血癥伴堿性尿，診斷RTA，給予枸櫞酸鉀溶液口服。住院期間免疫學檢查顯示:免疫球蛋白 G(IgG)升高，為20.40 g/L(參考值 7.23 ～16.85 g/L)，而免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)均在參考值內。類風濕因子(RF)為102 kU/L(參考值0～30 kU/L)。紅細胞沉降率 (ESR)為30 mm/h(參考值0～20 mm/h)。補體C3為658 mg/L(參考值850～1 950 mg/L)，C4為 110 mg/L(參考值 120～360 mg/L)。抗核抗體(ANA)、抗可提取性核抗原 (ENA)多態譜示:ANA核型為包漿顆粒型;間接免疫熒光法 (ⅡF)檢測ANA為1∶640;抗SSB/LA陽性;抗著絲點抗體陽性;抗SSA/R052KD抗體陽性;抗SSA/R060KD抗體陽性;抗血小板抗體IgA陽性。自身免疫性肝炎抗體測定:抗線粒體抗體M2 L，乳酸脫氫酶 (LDH)1 264 U/L，維生素B120.5 ng/L。骨髓活檢示:骨髓增生活躍，巨幼紅細胞性貧血，骨髓增生異常綜合征-難治性貧血 (MDS-RA)?。診斷:溶血性貧血。給予激素治療后患者血象恢復正常，黃疸消失，復查LDH正常。此次入院時已停用激素半年。

入院查體:體溫37.5℃，脈搏70次/min，呼吸 22次/min，血壓 110/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，體質指數 (BMI)22.07 kg/m2。意識清楚，精神軟，呼吸平，無貧血貌，輕度脫水貌，面部近發跡處、頸后、上肢、腹部皮膚有白癜風樣改變。頭發蒼白，腋毛、陰毛稀疏，口唇無發紺，齲齒多，牙釉質發黑，咽部充血，扁桃體不腫大。兩側甲狀腺Ⅰ°腫大，質地不均勻，無壓痛。心肺、腹部、脊柱、四肢無異常。入院時查腎功能: 鉀 2.0 mmol/L(參考 值 3.5 ～ 5.5 mmol/L)，鈉134 mmol/L(參考值135～145 mmol/L)，氯99 mmol/L(參考值96～108 mmol/L)，鈣 1.86 mmol/L(參考值2.17 ～2.92 mmol/L)，二氧化碳結合力21 mmol/L(參考值21～29 mmol/L)，血糖 25.5 mmol/L(參 考 值 3.9 ～ 6.1 mmol/L)，尿素氮 2.5 mmol/L(參考值1.6 ～8.2 mmol/L)，肌酐 72 μmol/L(參考值 62～115 μmol/L)。尿常規:pH 8.0，葡萄糖 (++++)，酮體 (++++)。血氣分析:pH 7.47，動脈血二氧化碳分壓 (PCO2)27 mm Hg，動脈血氧分壓 (PO2)88 mm Hg，碳酸氫根陽性，余陰性。眼科行干眼癥檢查:FL染色陰性、淚膜破裂時間 (BUT)左右眼均為6 s、Schirmer test為3 mm/5 min，存在干眼癥。唇腺活檢病理報告:符合干燥綜合征Ⅱ級。糖化血紅蛋白為8.9%。血糖控制后行C肽釋放試驗:0h 0.3 μg/L;1 h 1.0 μg/L;2 h 1.5 μg/L;3 h 1.8 μg/L(參考值 1.1 ～ 4.4 μg/L)。谷氨酸脫羧酶抗體 (GAD)、酪氨酸磷酸酶樣蛋白抗體 (IA-2)陽性。甲狀腺功能:促甲狀腺素 (TSH)11.23 mU/L(參考值0.34 ～5.60 mU/L)，游離三碘甲狀腺原氨酸 (FT3)3.3 pmol/L(參考值3.8 ～6.0 pmol/L)，游離甲狀腺素 (FT4)15.2 pmol/L ( 參 考 值 6.8 ～16.8 pmol/L)，甲狀腺過氧化酶抗體(TPO)1 111.36 kU/L，甲狀腺球蛋白抗體 (TgAB)55.3 kU/L，促甲狀腺素抗體(TRAB)9.0U/L。 甲 狀 旁 腺 激 素(PTH)為76ng/L(參考值 1～88 ng/L)。血促腎上腺皮質激素(ACTH): 晨8:00為9.4 ng/L(參考值7.2～63.3 ng/L); 血皮質醇: 晨 8:00時 11.2 μg/dl，16:00 時 4.2 μg/dl，夜間 8.6 μg/dl(參考值: 上 午 為 8.7 ～22.4 μg/dl，下午 ＜10.0 μg/dl)，皮質醇水平無降低。腎素 -血管緊張素系統(RAS) 測定: 腎素活性為0.33 μg·L-1·h-1(參考值 0.07 ～ 1.51 μg·L-1·h-1)，血管緊張素Ⅱ15 ng/L(參考值15～97 ng/L)，醛固酮36 ng/L(參考值28～162 ng/L)。性激素五項測定:雌二醇(E2) ＜1 ng/L(絕經期參考值20～40 ng/L)，睪酮 (T)0.18 μg/L(參考值 0.10 ～ 0.75 μg/L)，促 卵 泡 激 素(FSH)65.71 U/L(絕經期參考值 16.74～113.59 U/L)，黃體生 成素 (LH)24.41 U/L(絕 經 期 參 考 值 10.87 ～58.64 U/L)，泌乳素 (PRL)11.38 mg/L(50 歲以上參考值 2.74 ～19.64 mg/L)。B超檢查示:甲狀腺彌漫性病變，符合慢性淋巴細胞甲狀腺炎改變。胸部CT檢查示:右下肺間質病變。經多科討論，最后診斷為APSⅡ型:原發性甲狀腺功能減退癥、1型糖尿病、干燥綜合征、RTA、白癜風。治療方案:左旋甲狀腺鈉片替代治療;胰島素控制血糖，強的松15 mg/d口服，枸櫞酸鉀溶液口服補鉀。出院后1周復查血鉀正常，停枸櫞酸鉀溶液，激素維持1年后停用。

2 討論

APS的發病率較低，主要分為Ⅰ型和Ⅱ型。APSⅠ型罕見，又稱自身免疫性念珠菌感染、多內分泌腺病、胚層營養不良癥。其中甲狀旁腺功能減退、念珠菌感染和腎上腺皮質功能減退 (Addison病)三者中至少存在兩個，還可伴其他相關的免疫疾病。ASPⅡ型比Ⅰ型多見，是指Addison病伴有自身免疫性甲狀腺病 (包括Graves病)和 (或)自身免疫性糖尿病，但不伴甲狀腺旁腺功能減退和念珠菌病。除以上兩型外，還曾有人提出APSⅢ型，即指自身免疫性甲狀腺疾病伴有1個或多個自身免疫性疾病，但不伴Addison病。目前國內外采用由Nenfeld于1981年所提出的前述兩型［2］。

APSⅡ型中約70%出現自身免疫性甲狀腺疾病，約50%合并1型糖尿病。本例患者有原發性甲狀腺功能減退癥病史3年，本次入院后查 TSH升高，FT3降低，TPO抗體水平明顯高于正常，B超示甲狀腺彌漫性病變，提示病因為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，系自身免疫性疾病。本次檢測FT4水平無降低，考慮與患者已經服用左旋甲狀腺素片替代治療有關。患者17個月前在血液科住院期間查血糖正常，服用激素治療期間血糖水平亦無升高，至本次就診時激素已停用半年，可排除類固醇性糖尿病。患者為非肥胖糖尿病患者，糖尿病發病時間短，以伴發酮癥酸中毒初次就診。C肽釋放試驗提示胰島素分泌呈低平曲線，空腹C肽＜0.3 μg/L，糖尿病自身抗體GAD、IA-2陽性，支持1型糖尿病診斷。

APS常伴有多種自身免疫性非內分泌腺疾病。干燥綜合征是累及外分泌腺為主的慢性炎癥性自身免疫病。本例患者為中年女性，有口干、眼干，猖獗齒，淋巴結腫大，有RTA、肺間質病變，唇腺活檢結果、免疫風濕指標ANA、抗SSA/SSB抗體陽性，IgG、RF升高，均符合干燥綜合征診斷。有文獻報道，干燥綜合征患者中，RTA的發生率高達70%［3］，但干燥綜合征合并遠端RTA的發病機制尚不明了，可能是體內自身抗體與腎小管之間存在交叉免疫反應，從而引起局部免疫性損害。RTA可能是APS患者外分泌腺細胞受累的一種表現。

APS多伴有貧血，日本報道的8例緩慢進展型糖尿病合并惡性貧血的APS中，惡性貧血均在1型糖尿病被確診后的1～30 年相繼發生［4］。Gentile 等［5］報道的 1例APS為并發自身免疫性溶血性貧血、橋本甲狀腺炎和原發性膽汁性肝硬化［5］。本例患者溶血性貧血卻發生在糖尿病之前。患者有低鈣血癥，但血PTH在參考值內，可排除甲狀旁腺功能減退。查體無皮膚念珠菌感染表現，同時存在自身免疫性甲狀腺疾病、1型糖尿病、干燥綜合征、溶血性貧血，白癜風等多種疾病。如按既往的APS分型方法，符合本病例診斷為APSⅢ型;如按目前的分型方法，可診斷為APSⅡ型。患者血ACTH和血皮質醇測定結果提示尚未出現腎上腺皮質功能減退，夜間皮質醇升高可能與感染、應激、情緒因素相關，今后需定期隨訪。患者本次還檢測到抗線粒體抗體及抗血小板抗體陽性，今后是否會發生原發性膽汁性肝硬化、特發性血小板減少性紫癜尚需長期隨訪。

APS的發病率較低，各個疾病組分并不同時出現。該病例先后并發自身免疫性甲狀腺疾病、溶血性貧血、1型糖尿病、干燥綜合征、RTA、白癜風6種自身免疫性疾病，國內尚未見報道。ASPⅠ型的發病機制較為明確，是一種常染色體隱性遺傳病，其缺陷基因位于21q22.3，名為自身免疫調節基因 (AIRE)。目前已發現至少有60種 AIRE基因突變［6］。APSⅡ型的病因尚未完全明確，目前認為第6號染色體短臂的人白細胞抗原 (HLA)基因起主要作用，后天的環境因素也在患者免疫耐受的失調中起一定作用。治療上，不論分型，均以抗感染、激素替代治療、免疫抑制治療及對癥治療為主。臨床上需加強對APS的篩查和隨訪，包括AIRE突變位點的檢測、HLA易感基因檢測、相關自身抗體的檢測。APS具有遺傳性和家族聚集性，故動員患者親屬做篩查也尤為重要。

1 廖二元，超楚生.內分泌學［M］.北京:人民衛生出版社，2001:1341-1351.

2 管玥琰，李陽陽，劉煜.自身免疫性多內分泌腺病綜合征的臨床進展［J］.國際內分泌代謝雜志，2011，31(1):62-65.

3 Ren H，Wang WM，Chen XN，et al.Renal involvement and followup of 130 patients with primary Sj?gren's syndrome ［J］.J Rheumatol，2008，35(2):278-284.

4 Kinoshital J，Hata S，Yamazaki H，et al.Slowly progressive insulin-dependent diabetes mellitus associated with pernicious anemia［J］.Inter Medicine，2010，49(2):155-159.

5 Gentile M，Verta M，Vigna E，et al.Autoimmune hemolityc anemia concomitant with sequential autoimmune hepatitis-primary biliary cirrhosis overlap syndrome and Hashimoto's thyroiditis:a new entity of autoimmune polyendocrine syndrome ［J］.J Endocrinol Invest，2009，32(3):287-288.

6 Mathis D，Benoist C.A decade of AIRE［J］.Nature，2007，7(8):645-650.

Autoimmune Polyendocrinopathy Syndrome:Report of A Case and Literature Review

XIA Jun，LIU Guo-ping，BU Rui-fang.Department of Endocrinology，People's Hospital of Wuxi，Wuxi 214000，China

Autoimmune polyendocrinopathy syndrome(APS)means people simultaneously or successively have two or more autoimmune endocrine or non-endocrine diseases.This article reports a case of typeⅡ APS who had hypothyroidism，hemolytic anemia，type 1 diabetes and Sjogren syndrome successively.

Polyendocrinopathies，autoimmune;Hypothyroidism;Anemia，hemolytic;Diabetes mellitus，type 1;Sjogren's syndrome

R 58

D

1007-9572(2012)10-3436-02

10.3969/j.issn.1007-9572.2012.10.078

214000江蘇省無錫市人民醫院血液科 (夏珺)，內分泌科 (劉國萍，卜瑞芳)

劉國萍，214000江蘇省無錫市人民醫院內分泌科;

E-mail:wxlgp2005@sina.com

2012-03-12;

2012-08-22)

(本文編輯:劉莉)