低氮低熱量腸外營養臨床應用價值的系統評價

王尚前，邵國安，張 虎，劉貴峰

低氮低熱量腸外營養臨床應用價值的系統評價

王尚前，邵國安，張 虎，劉貴峰

目的 通過系統評價目前國內外所有可以查詢到的有關低氮低熱量腸外營養的隨機對照試驗 (RCT)，從而得出其臨床應用的價值。方法 檢索Cochrane Library、MEDLINE、EMBASE、Tompson SCI、CNKI、VIP等數據庫，采用循證醫學中心提供的RevMan 5.1.2軟件包完成整個研究的數據整合、Meta分析，采用GRADE 3.5.1軟件包對主要測量指標進行證據等級的評估。結果 納入11篇文獻，其中低風險文獻共計2篇;術后第2、3、4、6、7、8天試驗組和對照組患者的血糖水平比較差異有統計學意義，其中術后第2天的比較結果為〔SMD=－0.73，95%CI(－1.28，－0.18)，I2=78%，P=0.009〕;試驗組切口感染率為1.62%(3/185)、對照組為6.70%(12/179)，差異有統計學意義〔RR=0.29，95%CI(0.10，0.88)，I2=0，P=0.03〕;試驗組和對照組靜脈炎、全身炎癥反應、總感染發生率及營養液配制時間差異均有統計學意義 (P＜0.05);試驗組和對照組患者腸外營養藥品費用、非營養相關費用差異均有統計學意義 (P＜0.05);試驗組與對照組的術后第1天血糖水平、泌尿系感染發生率、肺部感染發生率、總營養相關費用、腸外營養器械費用、住院時間、血紅蛋白、血漿清蛋白、轉鐵蛋白、血清前蛋白比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05)。結論 低氮低熱量腸外營養對于術后高血糖的改善作用從第2天開始明顯增強，可以降低術后感染的發生率，并且可以減少患者的部分住院費用，但是對于術后血紅蛋白、血漿清蛋白、轉鐵蛋白、血清前蛋白，術后住院時間并未明顯改善。本研究納入的文獻中高質量RCT較少，多中心、大樣本的RCT納入后是否會逆轉本研究的結果則需進一步深入研究。

低氮;低熱量;腸外營養;系統評價

腸外靜脈營養 (parenteral nutrition，PN)在臨床的應用給胃腸道手術患者及危重患者帶來了新的診療思路，但隨著其應用的廣泛開展也發現了許多并發癥，Dudrick等［1］研究發現高血糖是其常見的并發癥，而這種并發癥可能給患者帶來嚴重的影響。后來相繼提出的靜脈高營養并不能改善患者的結局指標，甚至可能帶來負面影響。于是，國內外相關領域的專家都相繼對低熱量腸外營養進行研究，羅世成等［2］、McCowen等［3］、蔣朱明等［4］研究發現低熱量腸外營養可以降低相關并發癥并改善治療結局。蔡斌等［5］對本領域2003年前的隨機對照試驗進行了循證醫學研究，發現低熱量腸外營養可以更好地控制血糖，但不能明顯改善手術患者的臨床結局。隨后的大量隨機對照研究也發現低熱量腸外營養可以明顯減少患者的并發癥［6－12］，詹文華等［13］多中心隨機對照研究發現低熱量腸外營養降低了患者的感染發生率，縮短了患者術后住院時間，降低了患者術后總治療費用。本研究收集國內外所有關于腸外營養隨機對照試驗 (randomized controlled trial，RCT)，采用 Cochrane系統評價方法，客觀評價低熱量、低氮腸外營養的臨床營養價值。

1 資料與方法

1.1 納入標準和排除標準

1.1.1 研究的設計類型 所納入的研究必須是RCT，并且納入試驗的失訪率＜20%。

1.1.2 研究對象 (1)納入標準:試驗的研究對象必須是惡性腫瘤晚期、較大胃腸手術后、創傷后或是病情危重不能進食，需腸外補充營養的患者;(2)排除標準:納入的試驗中包含可以進行腸內補充營養的患者，或是患者無腸外營養的指征但是其強烈要求腸外營養者。

1.1.3 干預措施 入選試驗是將低熱量和 (或)低氮腸外營養 (試驗組)與常規熱量 〔(83.68±12.55)kJ·kg－1·d－1〕和 (或)常規氮量 (0.15 g·kg－1·d－1)或是與高熱量和(或)高氮量 (對照組)比較的平行對照研究。

1.1.4 觀察指標 主要結果測量:因接受腸外營養的患者死亡率、血糖;次要結果測量:因接受腸外營養導致感染的發生率、患者住院時間、營養液配置時間、經濟學指標及血紅蛋白、血漿清蛋白、轉鐵蛋白、前清蛋白的水平。

1.2 檢索策略 對 Cochrane Library、MEDLINE(Pubmed)、EMBASE、Tompson SCI、中國學術期刊網絡出版總庫(CNKI)、維普數據庫 (VIP)等數據庫進行系統檢索，所有數據庫檢索時間截止到2011－07－15。主要檢索詞:低氮;低熱量;腸外營養;隨機對照試驗;low nitrogen;low calorie;hypocaloric;parenteral nutrition;randomized controlled trial。

1.3 資料提取 所有檢索出的文獻由3位研究者分別對試驗的研究內容進行分析，并且按照本研究的研究指標對所有文獻的數據進行提取。

1.4 文獻質量評價 采用RevMan 5.1.2軟件對所有入選的文獻進行風險評估并且列出風險評估表;采用GRADE 3.5.1軟件包對主要測量指標進行證據等級的評估。證據等級評價標準:分別從文獻研究的自身局限性 (limitations)、研究的不一致性 (inconsistency)、結果指標的間接性 (indirectness)、研究的不精確性 (imprecision)、發表偏移 (publication bias)5個方面進行證據質量等級的評價，上述5個方面可因具體的情況進行不降級、降低1個等級、降低2個等級來進行具體評級。

1.5 統計學方法 采用循證醫學中心提供的RevMan 5.1.2軟件包完成整個研究的數據整合、Meta分析，二分類資料采用相對危險度 (risk ratio，RR)和95%可信區間 (confidence interval，CI)兩個變量進行計算，連續性資料采用標準化均數差 (standardized mean difference，SMD)及95%CI進行分析。采用隨機效應模式 (DerSimonian 1986)對所有納入研究的數據進行分析，因此不存在異質性檢驗的問題;在不做特殊說明的情況下以α=0.05作為檢驗水準。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共計檢索到84篇文獻，其中英文文獻35篇、中文文獻49篇，進一步對所有文獻的題目和摘要進行通讀后納入18篇文獻，再對入選的所有文獻進行全文分析后最終11篇文獻入選本研究，其中中文文獻7篇。

2.2 納入文獻的方法學質量評價 通過RevMan 5.1.2軟件對所有入選的文獻進行質量評價，其中低風險文獻2篇［4，13］，中等風險文獻 4 篇［2－3，6，9］，高風險文獻 5 篇［7－8，10－12］(見圖 1)，所有納入的文獻采用漏斗圖評估發表偏移 (見圖2)。通過GRADE 3.5.1軟件對血糖測量指標進行證據等級的評價結果為“Very Low”;營養液配置時間，經濟學指標評價結果為“Moderate”。

圖1 納入研究風險評估Figure 1 Risk assessment form of included studies

圖2 應用營養液后血糖變化漏斗圖Figure 2 Funnel plot of blood glucose change after using nutrient solution

2.3 Meta分析結果 入選的11項研究中共納入679例患者，無因腸外營養液的使用導致患者死亡的研究報道。

2.3.1 血糖變化 試驗組與對照組術前和術后第1天血糖水平差異無統計學意義〔SMD=－0.05，95%CI(－0.23，0.14)，I2=11%，P=0.63;SMD= －0.18，95%CI(－0.57，0.21)，I2=57%，P=0.37〕;術后第2、3、4、6、7、8天兩組比較差異均有統計學意義〔術后第2天，SMD=－0.73，95%CI(－1.28，－0.18)，I2=78%，P=0.009;術后第3天，SMD=－0.68，95%CI(－0.89，－0.46)，I2=0，P＜0.00001;術后第4天，SMD=－1.23，95%CI(－1.59，－0.87)，I2=0，P＜0.00001;術后第 6天，SMD=－0.53，95%CI(－0.80，－0.26)，I2=0，P=0.0001;術后第7天，SMD= －1.86，95%CI(－2.52， －1.21)，P＜0.00001;術后第8天，SMD= －1.11，95%CI(－1.48，－0.74)，I2=42%，P＜0.00001〕(見圖3)。

2.3.2 感染發生率 試驗組泌尿系統感染發生率為3.33%(2/60)、對照組為12.07%(7/58)，差異無統計學意義〔RR=0.28，95%CI(0.06，1.27)，P=0.10〕;試驗組和對照組肺部感染發生率分別為1.62%(3/185)和3.35%(6/179)，差異無統計學意義〔RR=0.59，95%CI(0.20，1.75)，I2=0，P=0.34〕;試驗組切口感染率為1.62%(3/185)，對照組為6.70%(12/179)，差異有統計學意義〔RR=0.29，95%CI(0.10，0.88)，I2=0，P=0.03〕;試驗組和對照組靜脈炎發生率分別為2.45%(4/163)和28.93%(46/159)，差異有統計學意義 〔RR=0.11，95%CI(0.05，0.27)，I2=78%，P＜0.00001〕;試驗組全身炎癥反應發生率為25.00%(15/60)，對照組為46.55% (27/58)，差異有統計學意義〔RR=0.54，95%CI(0.32，0.90)，P=0.02〕;試驗組和對照組總感染的發生率分別為14.52% (27/186)和23.08%(42/182)，差異有統計學意義〔RR=－0.62，95%CI(0.41，0.96)，I2=32%，P=0.03〕(見圖4)。

2.3.3 術后住院時間 試驗組與對照組患者術后住院時間差異無統計學意義〔SMD=－0.32，95%CI(－0.72，0.07)，I2=39%，P=0.11〕(見圖5)。

2.3.4 營養液配置時間 試驗組與對照組患者營養液配置時間差異有統計學意義〔SMD=－4.15，95%CI(－5.25，－3.04)，I2=81%，P＜0.00001〕(見圖6)。

2.3.5 經濟學指標 試驗組與對照組總營養相關費用、腸外營養器械費用差異無統計學意義 (P=0.19和P=0.11);試驗組和對照組的腸外營養藥品費用差異有統計學意義〔SMD=2.71，95%CI(2.20，3.21)，P＜0.00001〕;試驗組和對照組的術后非營養相關費用差異有統計學意義〔SMD=－0.48，95%CI(－0.84， －0.11)，P=0.01〕(見圖7)。

2.3.6 血紅蛋白水平 試驗組和對照組應用腸外營養后第1、3、5天血紅蛋白水平差異均無統計學意義 (P=0.57，P=1.00，P=0.28)(見圖8)。

2.3.7 血漿清蛋白水平 試驗組和對照組患者應用腸外營養后第3、8天血漿清蛋白水平差異均無統計學意義 (P=0.19，P=0.82)(見圖9)。

2.3.8 轉鐵蛋白水平 試驗組和對照組患者應用腸外營養前后轉鐵蛋白水平差異無統計學意義 (P=0.20，P=0.09)(見圖10)。

2.3.9 血清前蛋白水平 試驗組和對照組患者應用腸外營養前后血清前蛋白差異無統計學意義 (P=0.92，P=0.76)(見圖11)。

3 討論

目前國內外的醫師對患者術后快速康復備加關注，影響胃腸道手術、創傷手術乃至危重病患者術后快速康復的主要因素就是術后患者接受營養支持的能力，腸外靜脈營養給這些患者的預后帶來了福音，但隨著靜脈營養的臨床應用也出現了相應的并發癥，因此對靜脈營養并發癥的處理成為改善患者預后的焦點，近年來國內外相關領域的專家致力于這方面的研究，提出低氮低熱量腸外營養的應用理論，隨之產生了一系列的研究報道，包括單中心［2－3，6－9］、多中心［4，13］RCT 研究，也包括早期的循證醫學的研究［5］，其研究結論較為一致，但是各個試驗的設計還是存在缺陷，高質量的研究較少。

早在20世紀90年代就有研究發現術后患者的感染與高血糖相關［14］，也有研究發現高熱量的腸外靜脈營養對患者預后并無益處［12］。目前國內外RCT證實低氮低熱量腸外營養較常規氮量、熱量或是高熱量對術后血糖升高有較好的作用［2，4，10－13］，而本系統評價的結果表明，低氮低熱量腸外營養對于術后高血糖的改善作用從術后第2天開始明顯增強;低氮低熱量腸外營養可以改善患者術后切口感染、靜脈炎［4，13］、全身炎癥反應的發生率及總感染的發生率［13］，但未能改善患者術后泌尿、呼吸系統感染的發生率;低氮低熱量腸外營養不能改善患者術后的血紅蛋白、血漿清蛋白、轉鐵蛋白、前清蛋白水平，也不能減少患者的術后住院時間，但是應用三合一的3 L袋可以減少營養液的配置時間，有效地降低人員的勞動量，同時可以降低患者的術后費用，與相關文獻研究一致［4，9，13］。

本研究通過系統地分析關于低氮低熱量腸外營養的文獻，得出較為客觀的循證醫學證據，但是由于目前針對低氮腸外營養的研究較少，因此未能單獨就低氮腸外營養的價值進行系統地分析。

需要特別指出的是本研究發現低氮低熱量腸外營養對于術后高血糖的改善從第2天更加顯著，可以降低術后感染的發生，并且可以減少患者的住院費用，但是對于術后血紅蛋白、血漿清蛋白、轉鐵蛋白、前清蛋白水平及術后住院時間的改善作用不明顯。本研究檢索到的11篇文獻中高質量的研究較少，多中心、大樣本的RCT納入后是否會逆轉本研究的結果還需進一步深入研究。

圖3 試驗組與對照組的血糖水平Figure 3 Blood glucose levels in two groups

圖5 試驗組和對照組患者術后住院時間Figure 5 Postoperative hospital stay in two groups

圖4 試驗組和對照組患者的感染發生率Figure 4 The incidence of infection in two groups

圖6 試驗組和對照組患者營養液配置時間Figure 6 Nutrient solution preparation time in two groups

圖7 試驗組和對照組患者的經濟學指標Figure 7 Economic indicators in two groups

圖8 試驗組和對照組患者的血紅蛋白水平Figure 8 Hemoglobin levels in two groups

圖9 試驗組和對照組患者血漿清蛋白水平Figure 9 Plasma albumin levels in two groups

圖10 試驗組和對照組患者轉鐵蛋白水平Figure 10 Transferrin levels in two groups

圖11 試驗組和對照組患者血清前蛋白水平Figure 11 Serum preprotein levels in two groups

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Clinical Values of Low－nitrogen Low－calorie Parenteral Nutrition:A Systematic Review

WANG Shang－qian，SHAO Guo－ an，ZHANG Hu，et al.Cancer Treatment Center of the Fifth Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830011，China

ObjectiveTo explore the clinical value of low－nitrogen low－calorie parenteral nutrition(PN)by systematically evaluating randomized controlled trials(RCTs).Methods We searched databases including Cochrane Library，MEDLINE，EMBASE，Tompson SCI，CNKI，and VIP to retrieve relevant Chinese and English literatures.Data were processed and analyzed using RevMan 5.1.2 software.The level of evidence was assessed using GRADE3.5.1 software.ResultsTotally 11 literatures were included in the study，including two low －risk literatures.the blood glucose showed significant difference between the PN group and the control group 2，3，4，6，7，and 8 days after surgery，among which the SMD was －0.73〔95%CI(－1.28－0.18)on the 2nd day after surgery I2=78%，P=0.009〕.The incision infection rate was 3/185 in PN group and 12/179 in control group〔RR=0.29，95%CI(0.10，0.88)，I2=0，P=0.03〕.The incidences of phlebitis，systemic inflammatory response，the total incidence of infection，and nutrition preparation time were statistically significant(P ＜0.05)between these two groups.The PN costs and non－nutrition－related costs of these two groups were significantly different(P＜0.05).Blood sugar，urinary tract，lung infection，total nutrition － related fees，PN equipment costs，hospital stay，hemoglobin，serum albumin，transferrin，and prealbumin showed no significant difference between the two groups one day after surgery(P＞0.05).ConclusionLow－nitrogen low－calorie PN can remarkably improve high blood sugar(especially from the second day after the surgery)reduce the incidence of postoperative infection，and decrease hospital costs;however，it has no notable effects on plasma hemoglobin，albumin，transferrin，prealbumin，and postoperative hospital stay.Since few high － quality RCTs were included in this review，whether the inclusion of more multi－center large－scale RCTs may alter the conclusion of this study requires further study.

Low nitrogen;Low heat;Parenteral nutrition;Systematic review

R 605.979

A

1007－9572(2012)01－0128－07

830011新疆烏魯木齊市，新疆醫科大學第五附屬醫院腫瘤診療中心

邵國安，830011新疆烏魯木齊市，新疆醫科大學第五附屬醫院腫瘤診療中心;E－mail:gzbdz@tom.com

book=134,ebook=236

2011－09－10;

2011－12－05)

(本文編輯:王俊懿)