三陰性乳腺癌化療方案的對比

郭春龍 曲世靜

(大連市婦產醫院 遼寧大連 116033)

乳腺癌患者中雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(Her-2)均為陰性的乳腺癌稱為三陰性乳腺癌(TNBC),約占乳腺癌的10%～15%,這種類型的癌癥具有惡性程度高、易復發、較早發生轉移、生存率低的特點[1]。

由于相應受體表達缺陷無內分泌及生物治療指征,目前對這類乳腺癌的治療僅限于化療,但效果欠佳,癌癥復發率和遠處轉移率都較高,預后較差。三陰性乳腺癌的癌組織呈侵襲性浸潤周圍組織。多項臨床研究表明,這種類型的乳腺癌的發生遠處轉移的幾率很高,胸腹腔內臟及腦轉移的幾率較骨轉移高[2]。本研究采用表柔比星聯合多西他賽化療方案和順鉑聯合吉西他濱方案分別用于術前治療,并進行統計學數據的分析。

1 治療方法

所有患者在治療前,將乳腺腫瘤穿刺進行明確病理診斷,并用免疫化學的方法檢測腫瘤生物學標志物證實屬于被研究者均為三陰性乳腺癌。選取64位Ⅱ期和Ⅲ期三陰性乳腺癌患者,隨機分為AB二組進行新輔助化療,A組34例和B組30例。

A組給予四個周期的表柔比星40mg/m2,靜滴;多西他賽60mg/m2,持續1h靜滴,21d為1個周期。B組的方案:吉西他濱800～1000mg/m2加入生理鹽水100mL,靜滴30min,順鉑25mg/m2加入生理鹽水250mL,靜滴90min,每21天重復化療,靜滴。2組患者在化療期間均給予格雷司瓊、甲氧氯普胺、西咪替丁、粒細胞集落刺激因子、營養支持等藥物進行支持治療,A組化療前1d及化療的第1和第2天預防性應用地塞米松8mg,2次/d口服。2組在進行4個周期化療,則根據具體情況決定是否繼續化療還是直接行手術或放射治療。

表1 2組跟蹤調查結果比較

2 評定標準

根據統一標準分為完全緩解(CR),完全緩解又分為:病理完全緩解(pCR)、臨床完全緩解(cCR),部分緩解(PR),無變化(NC)和進展中(PD),變化介于PR與PD之間(SD),CR+PR為總有效率(RR)。其中pCR定義為原發腫瘤及區域淋巴結均無殘留浸潤性癌細胞,每例患者術后腋窩淋巴結常規送病檢(至少清掃15枚),比較2組腋窩淋巴結轉移情況。

3 對所分組進行跟蹤調查,并對結果進行統計學分析。

結果:A組總有效率(RR)為85.3%,pCR率26.4%,33例行改良根治術,1例行局部放療,B組總有效率為76.7%,pCR率16.7%,28例行改良根治術,2例行局部放療或改變化療方案后再行手術治療。A組治療后總有效率以及pCR率方面,A組均優于B組,但2組差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

4 結果分析

乳腺癌在我國的發病率成上升趨勢,患病年齡也越來越年輕化,合理的有效的化療是治療乳腺癌最應該探討的。新輔助化療對乳腺癌的治療提倡多種治療方法的綜合治療法,進行癥狀治療,這樣可以提高治愈率、減少遠處轉移的發生。新輔助化療相對于輔助化療法具有較好的獨特性,既能早期預防和抑制乳腺癌的轉移病灶,降期局部病灶和病灶周圍的淋巴結,有助于提高手術切除腫瘤和保留乳腺的乳腺癌切除術的成功率;還能提供腫瘤對哪些化療藥物敏感的信息,有助于患者術后選擇合理有效的化療方案,最為重要的是乳腺癌經新輔助化療出現了臨床完全緩解或病理完全緩解,長期生存率明顯提高[3]。而三陰性乳腺癌具有特殊的病理特征、生物學特性及臨床病程,其CK5/6、17等基底細胞標志物陽性,EGFR等表達多為陽性,具有增殖快,病理分化程度低等特點,與基底樣乳腺癌和BRCA1相關性乳腺癌有較多相似特征[4]。研究認為,較差的總生存率(OS)可能與局部有殘留癌癥病變未達到pCR有關,因此新輔助化療仍然要以達到pCR為目的,以最終改善患者的病情。

盡管TNBC對化療有較高的反應率和病理完全緩解率,但由于TNBC的轉移性早的特點,預后仍較非TNBC差。本研究運用了兩個方案對三陰乳腺癌新輔助化療療效的對比研究。研究發現,TNBC患者對新輔助化療方法有高的敏感度,病理緩解率也達到了一定水平,許多大型的隨機臨床試驗都采用了含蒽環類藥物的輔助化療方案,總體緩解率可達到82%左右。本組A組總緩解率達85.3%,提示含蒽環類藥物的A組方案仍是乳腺癌有效治療的一線方案。

多西他賽與蒽環類藥物合用的有效性已逐步在臨床治療乳腺癌中得到印證,特別是在TNBC的輔助治療中多西他賽的抗腫瘤效果得到了更好的體現,有效地改善了TNBC患者的生存率。多西他賽是新一代半合成紫杉類抗癌藥物,其作用位置是腫瘤細胞的微管,可促進細胞內微管聚合,保持微管穩定,抑制其降解,導致腫瘤細胞無限繁殖受阻,從而抑制腫瘤細胞的增殖,達到抗腫瘤的目的。新輔助化療方案以多西他賽為主要用藥,在臨床上能夠提高乳腺癌早期患者的長期生存率,并降低癌癥的復發率。表柔比星的化學結構與阿霉素非常相近,它是一種蒽環類的抗腫瘤藥物,其抗腫瘤機制為抑制DNA聚合酶的兩個亞基α和β,使核酸的合成受阻,直接嵌入到DNA的雙鏈,從而抑制DNA的復制、轉錄和翻譯[5],終止細胞分裂的細胞周期,殺死腫瘤細胞,其抗腫瘤活性比ADM稍微高點。常用含有蔥環類的抗腫瘤藥物的聯合化療方案對三陰性乳腺癌的有效率為60%左右。在TNBC的術后輔助治療中,多西他賽與表柔比星具有協同作用,共同抑制腫瘤的生長。

鉑類藥物由于BRCA1基因與DNA雙鏈的斷裂修復有關,而鉑類藥物可與DNA雙鏈交聯,導致DNA雙鏈斷裂,阻礙DNA復制、轉錄并最終導致細胞死亡,因此鉑類藥物在三陰性乳腺癌中較有效。Keam等[6]對145例Ⅰ期乳腺癌患者(TNBC47例)進行新輔助化療(多西紫杉醇/多柔比星)的研究發現,TNBC患者有較高的反應率和病理完全緩解率,分別為83.0%和17.0%。本研究發現A組近期療效優于B組是更值得推薦的高效的新輔助化療方案,但是對于三陰性乳腺癌的局部復發和遠期生存的影響仍需進一步的研究。

5 小結

三陰性乳腺癌的總生存率和無病生存率均明顯低于非三陰乳腺癌,與國外所報道的結果一致。三陰性乳腺癌生存較差的原因不太可能是它們對化療藥物敏感性差的結果,三陰性乳腺癌對聯合輔助化療藥物的敏感性相對來說還是較高的。三陰乳腺癌預后差的原因主要是癌組織的侵襲性強以及缺乏有效的抑制。癌組織浸潤周圍淋巴結狀況和腫瘤大小仍是影響TNBC患者生存率的兩個最主要的因素。對淋巴結陰性患者,三陰乳腺癌總生存率較低,而當淋巴結陽性時,2組主要表現為5年無病生存率(DFS)的差異。Rakaha等[7]報道TNBC轉移容易發生在骨髓、腦、腦膜、肝、肺,且內臟轉移率高于骨轉移。在Dent[8]的研究中,與非-TNBC相比,TNBC平均年齡較小(57.5歲,53歲),淋巴結陽性率(45.6%,54.6%),組織學Ⅲ級比例高(28%,66%)。這說明輔助化療可降低復發率及死亡危險,但淋巴結狀況是影響生存最重要的因素。三性陰乳腺癌的患者往往較年輕,診斷時分期較晚,預后較差;三陰乳腺癌遠處轉移率高,早期就發生內臟轉移,以肺轉移和肝轉移為多見。在TNBC的術后輔助治療是唯一的全身性治療手段。

[1]甘岫云,雍凌,孫紅.高聚金葡素(高聚生)對腫瘤患者免疫細胞的影響[J].中國腫瘤臨床,2000,27:799.

[2]韓少良,薛永孚.癌癥化學治療的不良反應及其處理[M].上海:復旦大學出版社,2001:116.

[3]劉哲斌,吳炅,平波,等.受體三陰性乳腺癌中基底細胞角蛋白的表達及其與預后的關系[J].中華腫瘤雜志,2008,30:610.

[4]陳延祚.金黃色葡萄球菌腸毒素、超級抗原及其抗腫瘤作用的研究進展[J].微生物免疫學進展,2005,33:66.

[5]林本耀.乳腺癌[M].北京:中國醫藥科技出版社,2006:263.

[6]Keam B,Im SA,Kim HJ,et al.Prognostic impact of clinicopathologic parameters inst age/breast cancer treated with neoad juvant docetaxel and doxorubicin chemotherapy:paradoxical features of the triple negative breast cancer[J].BMC Cancer,2007,7:203.

[7]Rakaha EA,EL-Sayed ME,Green AR,et al. Prognostic markers in triple-negative breast cancer[J].Cancer,2007,109:25.

[8]Dent R,Trudeau M,Pritchard KI,et al.Triple-negative breast cancer:clinical features and patterns of recurrence[J].Clin Cancer Res,2007,13:4429.