腦動脈狹窄支架成形術后hs-CRP、IL-6水平變化及他汀類藥物的干預作用

黃越冬 段金梅 莫建偉 向紹通

(廣東省醫學科學院 廣東省人民醫院老年病研究所神經內科，廣東 廣州 510080)

顱內外供血動脈狹窄是缺血性腦卒中的主要原因之一，血管內支架成形術已成為治療顱內-外動脈狹窄的主要方法之一。但置入支架存在血栓形成、腦出血、再狹窄以及過度灌注等并發癥。其中20%～30%的金屬裸支架置入患者在6個月內發生支架內再狹窄(ISR)〔1〕。3-羥基3-甲基戊二酰輔酶 A(HMG-CoA)還原酶抑制劑即他汀類藥物在缺血性腦卒中二級預防中的有效性已得到公認，而且他汀類藥物具有抑制平滑肌細胞增殖移動、改善血管內皮功能、抑制炎癥反應等多向性效應。本研究通過分析他汀類藥物對顱內外動脈狹窄支架置入術后超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-6(IL-6)的影響，間接了解這類藥物對ISR中炎癥環節的抑制作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009年6月至2011年4月在我科住院的癥狀性及非癥狀性腦血管狹窄并行血管內支架成形術治療的患者68例，其中男 50例，女 18例，年齡 63～83〔平均(69.5±9.2)〕歲。68例患者隨機分為兩組，治療組34例，對照組34例。全部入選患者術前均經頭顱MRA/CTA及全腦血管造影(DSA)檢查，明確病變血管的結構以及側支循環狀況，并除外合并存在的顱內腫瘤或動靜脈畸形(AVM)。血管狹窄的測量方法采用北美癥狀性頸動脈內膜剝脫術試驗(NASCET)。腦動脈狹窄血管內治療的入選標準及排除標準符合2005年介入神經放射診斷治療規范缺血性腦血管病介入治療要求〔2〕。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者年齡、性別、合并其他疾病、顱內外病變分布等均無顯著差異。見表1。兩組患者支架置入前5 d開始口服兩種抗血小板藥物，阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg，1次/d;治療組同時加用阿托伐他汀20 mg/d。所有患者按照指南標準，根據病變部位選擇自膨式支架或球擴式支架，由同一組醫師完成造影及血管內治療，以支架完全覆蓋斑塊，重要穿支保留，殘存狹窄率＜20%為技術成功。術后用藥同術前，維持6個月，然后減量為服用阿司匹林100 mg或氯吡格雷75 mg維持。

表1 兩組患者一般資料比較〔n(%)，n=34〕

1.2.2 觀察指標 ①生化指標:入院時及血管內治療術后1 d、3個月、6個月后分別檢測血清IL-6和血漿hs-CRP水平。IL-6試劑盒由法國Diaclone公司提供。hs-CRP試劑盒由加拿大Beckman公司提供，正常范圍0～7.44 mg/L。同時檢測血清膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、肝、腎功能。②術后隨訪:術后常規隨訪3、6個月。同時行頭顱MRA/CTA或全腦DSA，記錄患者缺血性腦卒中、支架術后再狹窄、靶血管血運重建、死亡等事件發生情況。支架術后再狹窄概念:以管徑丟失≥50%為有意義。

1.3 統計學方法 應用SPSS12.0統計軟件進行分析，計量資料以x±s表示，兩組間比較采用t檢驗;計數資料用百分率表示，組間比較用χ2檢驗。

2 結果

2.1 臨床隨訪結果 兩組患者共植入支架84枚，治療組44枚，對照組40枚，術后成功率100%。治療組無ISR事件、再次靶血管血運重建及死亡病例。對照組同期發生ISR事件4例(占植入支架的10.0%)，無靶血管病變再次血運重建及死亡病例。治療組ISR事件發生率與對照組比較差異無統計學意義(χ2=2.678，P ＞0.05)。

2.2 兩組患者炎癥指標變化 兩組患者基線血清hs-CRP及IL-6差異均無統計學意義(P＞0.05)。血管內治療術后24 h血清hs-CRP及IL-6較術前明顯增高(P＜0.05)，對照組較治療組增高更明顯(P＜0.05);術后3個月、6個月兩組患者血清hs-CRP及IL-6均有下降，但治療組下降較對照組更明顯(P＜0.05)。見表2。

2.3 不良反應 所有患者均完成6個月標準治療，治療組疲乏、惡心2例，未見肌酶升高、肌痛、肌病及肝、腎功能異常。

表2 兩組術前及術后24 h、3、6個月血清hs-CRP及IL-6水平比較(x ± s，n=34)

3 討論

血管ISR的發生機制被認為與球囊排空以后的血管彈性回縮、血管損傷以后的內膜增生以及晚期負性重塑有關。新生內膜的形成是由包括炎癥反應，血小板活化，平滑肌細胞移動和增殖，內皮愈合，細胞外基質加工，新生血管形成等一連串的分子和細胞學事件所觸發〔3〕。血管內超聲和尸體解剖揭示，在支架置入后1個月內動脈壁的炎癥反應是主要的組織發現，主要由組織細胞、淋巴細胞、肉芽組織以及中性白細胞組成。炎癥反應程度和支架內新生膜的數量有密切的相關性。Brasen等〔4〕發現冠狀動脈支架植入術后包括CRP、IL-6、IL-1受體拮抗劑(IL-1Ra)、可溶性CD40配體(sCD40-L)在內的臨床炎癥標志物與ISR有關。而hs-CRP和IL-6作為普遍的炎癥標記物，同時被認為是缺血性腦血管病中可靠的、重要的危險因子標記物。

本研究結果表明，血管內支架成形術后血清hs-CRP及IL-6含量顯著升高，與文獻報道一致〔5〕，支持hs-CRP等參與了支架成形術后的炎癥反應過程，考慮與球囊、支架機械性擴張引起的血管內膜損傷有關。斑塊破裂、內皮細胞受損后，巨噬細胞活化分泌細胞因子IL-6、IL-1和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等，刺激并誘導肝臟合成急性期蛋白，如CRP等，使炎癥效應進一步擴大。Li等〔6〕在觀察腎動脈植入支架引起炎癥反應過程中，發現金屬裸支架作為異物，還可以引起敏感人群持續的炎癥反應，由此引起內膜增生和ISR的發生。本研究同樣提示支架本身或內膜的重塑過程可能是術后炎癥反應持續存在的重要因素。由此可見血管內介入治療后可在較長時間內存在一定程度的炎癥反應，并可推測炎癥強度與ISR相關。因此，阻斷炎癥因子的生物學效應可能是預防ISR發生的一個治療靶點。

他汀類藥物具有強有力的抗炎功效，能夠抑制許多炎癥因子的表達，降低血清炎癥標志物，對炎癥反應過程各階段有抑制作用，如降低CRP濃度、抑制白細胞-內皮細胞黏附和影響炎癥因子產生等〔7，8〕。有研究顯示，阿托伐他汀治療組急性冠脈綜合征(ACS)患者的CRP降低34%，并且該效應獨立于他汀類降低LDL-C的作用〔9〕。施中平等〔10〕報導阿托伐他汀能降低代謝綜合征患者體內部分炎癥因子水平，提示阿托伐他汀能降低術后炎癥因子水平，減輕支架后血管內皮急慢性炎癥損傷。

盡管本文顯示腦血管狹窄患者支架植入術后存在炎癥因子變化，他汀類藥物有降低炎癥水平的作用，并推測他汀類藥物可能通過抑制炎癥反應，從而減少ISR發生;但在6個月隨訪中治療組ISR事件發生率與對照組并無顯著差異。出現這種情況考慮ISR除與炎癥有關外，同時也與患者情況、基因等多因素有關;同時，研究樣本量少，觀察到的ISR病例少，也限制了進一步分析。今后將擴大樣本量觀察，以進一步闡明炎癥強度、持續時效等因素對ISR的影響，為他汀類藥物有效干預提供確切依據。

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5 Gogo PB Jr，Schneider DJ.Systemic inflammation after drug-eluting stent placement〔J〕.J Thromb Thrombolysis，2005;19(2):87-92.

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8 Plehn JF，Davis BR，Sacks FM，et al.Reduction of stroke incidence after myocardial infarction with pravastatin:the cholesterol and recurrent events(CARE)study.The Care Investigators〔J〕.Circulation，1999;99(2):216-23.

9 Schwartz GG，Olsson AG，Ezekowitz MD，et al.Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes:the MIRACL study:a randomized controlled trial〔J〕.JAMA，2001;285(13):1711-8.

10 施中平，林 斌，王 軍.阿托伐他汀對代謝綜合征患者部分炎癥因子的影響〔J〕.實用醫學雜志，2010;26(19):3625-6.