替吉奧聯合奧沙利鉑治療老年晚期胃癌的臨床研究

郭志強 許寧

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，其發病率隨著年齡的增加而明顯升高，老年胃癌的發生率不斷增高，且因早期起病隱匿，缺乏特異性表現，就診時多為中晚期，大多數失去了手術機會。所以老年晚期胃癌的化療是當前臨床研究的熱點。近年替吉奧及其聯合方案在晚期胃癌治療中有顯著療效[1-2]，但在老年胃癌治療的報道較少，我科從2011年3月～2012年6月研究比較口服替吉奧與替吉奧聯合奧沙利鉑一線治療老年晚期胃癌的有效性及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年3月～2012年6月我科收治的43例老年晚期胃腺癌患者，所有病例均有病理組織學和細胞學檢查確診，其中男29例，女14例，年齡65～81歲，中位年齡73.6歲。所有患者按照TNM分期均為Ⅳ期，無手術適應證，KPS≥60分，預計生存期≥3個月，既往未接受過化療，原發灶及轉移灶均有可測量病灶，并經CT確定，化療前血常規、肝腎功能、心電圖正常，無化療禁忌證。所有患者隨機分為替吉奧組和替吉奧聯合奧沙利鉑組，兩組患者在性別、年齡、KPS評分、原發灶部位等方面差異無統計學意義。見表1。

1.2 治療方法 替吉奧組：餐后口服替吉奧，起始劑量為40mg/m22次/d，根據體表面積(BSA)調整劑量(體表面積＜1.25m2，替吉奧起始劑量40mg/m2；1.25～1.5m2，50mg/m2；＞1.5m2，60mg/m2)，連用14d，21d為1周期；替吉奧聯合奧沙利鉑組：奧沙利鉑130mg/m2，靜脈滴注3h，第1d；餐后口服替吉奧，劑量與單藥組相同，連用14d，21d為1周期。奧沙利鉑組治療期間囑患者注意保暖，避免接觸和進食冷硬食物。當出現Ⅲ級或以上不良反應時給予重組人粒細胞集落刺激因子、促紅細胞生成素或白介素11等治療，患者出現病情進展或嚴重不良反應時停止化療，每2周期以后對可測量病灶復查CT評價療效。

表1 43例晚期胃癌患者的臨床特征

1.3 療效及不良反應評價標準 所有可測量病灶均有化療前的基線測量，以后每2周期進行CT檢查測量。近期療效按實體瘤客觀療效評價標準[3]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)，有效率(RR)為CR+PR。不良反應按照WHO抗癌藥物急性與亞急性不良反應表現及分度標準評價，分為0～IV度[3]。

1.4 統計學方法 應用SPSS 13.0統計軟件進行分析，計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效 兩組患者均順利完成2周期以上治療，可評價近期療效。單藥替吉奧組21例患者共完成112周期，平均5.3周期，CR 0例，PR 5例，SD 11例，PD 5例；替吉奧聯合奧沙利鉑組22例患者共完成104周期，平均4.7周期，CR 1例，PR 11例，SD 8例，PD 2例；兩組的有效率分別為23.8%和54.5%，差異有統計學意義（χ2=4.24，P＜0.05）。見表2。

表2 兩組老年晚期胃癌患者療效比較[例（%）]

表3 兩組老年晚期胃癌患者不良反應比較

2.2 不良反應 兩組患者無治療相關性死亡，最主要的化療不良反應是骨髓抑制、胃腸道反應，均在Ⅳ度以下，大多數為Ⅰ/Ⅱ度，雖然聯合組在骨髓抑制及胃腸道反應的發生率上均較替吉奧組高，但差異無統計學意義；但外周神經毒性發生率，聯合組為54.5%，明顯高于單藥組的9.5%，差異有統計學意義。見表3。

3 討論

隨著人口老齡化，老年晚期胃癌的發病人數在不斷增加，研究表明晚期胃癌行全身化療與最佳支持治療相比,可以延長生存期、提高生活質量[4]。但因老年患者多數存在器官功能減退、免疫力低下及對藥物毒副作用敏感，在化療中多數有嚴重的不良反應，因此有相當的老年晚期癌癥患者放棄化療[5]。因此，如何選擇高效低毒的化療方案對于老年晚期胃癌患者尤為重要。

替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟（FT）和吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西（OXO），以1：0.4：1的摩爾比組成。FT是5-Fu的前體藥物，具有優良的口服生物利用度，經肝臟微粒體的細胞色素P-450酶系統作用轉化為5-FU發揮抗癌作用，CDHP能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從FT釋放出來的5-Fu的分解代謝，有助于長時間血中和腫瘤組織中5-Fu有效深度，從而取得與5-Fu持續靜脈輸注類似的療效，OXO口服給藥之后在胃腸組織中具有很高的分布濃度，能夠特異性抑制腸道黏膜細胞內乳清酸核糖轉移酶,從而影響5-Fu在胃腸道的分布，進而降低5－Fu毒性的作用[6]。

奧沙利鉑屬第三代鉑類抗癌藥，以DNA為靶作用部位，使DNA損傷細胞死亡，與5-Fu聯合應用具有協同作用。其抗癌活性廣泛，與順鉑、卡鉑無交叉耐藥，對多種腫瘤都有明顯的抑制作用。不良反應輕，無腎毒性及耳毒性，骨髓抑制輕、消化道反應發生率低，主要不良反應為外周感覺異常,并隨著累積劑量增加而加重，其在治療胃癌方面的優勢已被認同[7]。

近年來研究證明，單藥口服替吉奧治療晚期胃癌安全有效，有效率及疾病無進展時間皆優于5FU單藥組，但有效率相對較低僅為28%[8]，同時SPIRIT研究［9］顯示替吉奧/順鉑在晚期胃癌治療中有效率及疾病無進展時間皆優于替吉奧單藥組，但其Ⅲ/Ⅳ級血液學和胃腸道反應較替吉奧單藥組顯著增加。對于老年晚期胃癌患者恐難以承受聯合順鉑的不良反應，因此選用毒副作用更小、耐受性更好的奧沙利鉑替代順鉑是個可行的選擇。

本組臨床研究顯示，替吉奧聯合奧沙利鉑對于老年晚期胃癌治療的有效率為54.5%，較單藥替吉奧組的23.8%明顯提高，近期療效顯著，差異明顯。不良反應主要表現在骨髓抑制及胃腸道反應，且大多為Ⅰ～Ⅱ度，兩組間無明顯差異；聯合組的外周神經毒性較單藥組明顯，但均能耐受，不影響治療。研究表明，替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑方案治療老年晚期胃癌的近期療效較好，耐受性良好，可作為老年晚期胃癌化療的一線方案，但其遠期生存有待于進一步研究觀察。

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