希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑治療老年晚期結(jié)直腸癌的臨床觀察

丁令池，田思源，陸俊國，姚衛(wèi)東，張曉東

(南通市腫瘤醫(yī)院，江蘇 南通 226361)

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，在我國僅次于肺癌、肝癌、胃癌和食管癌，位居第5位。5－氟尿嘧啶是治療結(jié)直腸癌的基本化療藥物，聯(lián)合亞葉酸鈣可增加5－氟尿嘧啶的療效，與奧沙利鉑組成聯(lián)合方案可用于晚期結(jié)直腸癌的一線治療［1］。然而，由于無法確定老年患者是否能耐受化療毒副反應(yīng)，所以如何治療老年晚期結(jié)直腸癌目前尚無明確定論［2］。希羅達(dá)是一種新型口服型氟嘧啶氨基甲酸酯鹽，是在細(xì)胞內(nèi)激活的口服型細(xì)胞毒性藥物，能達(dá)到甚至超過靜脈給藥療效的氟尿嘧啶類藥物［3］。與5－氟尿嘧啶靜脈滴注相比，希羅達(dá)有效率高，而毒副反應(yīng)較輕，口服也更方便［4］。因此，作者采用希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑治療老年晚期結(jié)直腸癌，旨在觀察其療效及毒副反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組2011年1月至2012年2月我院收治的28例老年晚期結(jié)直腸癌患者，男性16例，女性12例;年齡65～79歲，中位年齡73歲;所有患者均經(jīng)腸鏡活檢病理組織學(xué)證實，其中高－中分化腺癌8例，低分化腺癌13例，黏液腺癌6例，未分化癌1例;肝轉(zhuǎn)移12例，肺轉(zhuǎn)移9例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例，網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移2例，骨轉(zhuǎn)移1例，同時存在肝肺轉(zhuǎn)移4例;患者化療前CT、MRI檢查均有可測量病灶;行為狀況評分≤2分，預(yù)計生存期≥3個月，均未接受過放療、化療，治療前完善血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查，各項檢查均無化療禁忌。

1.2 治療方法 全組28例患者均接受化療:奧沙利鉑130 mg·m－2加入500 mL葡萄糖溶液中靜脈滴注3 h，d1;同時口服希羅達(dá)1000 mg·m－2，每天2 次，連用14 d，21 d為1周期，每2周期評價療效，有效繼續(xù)治療，無效退出該方案治療。

1.3 療效及毒副反應(yīng)評價方法 療效按照RECIST療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價:完全緩解(CR):所有目標(biāo)病灶消失，至少維持4周;部分緩解(PR):基線病灶最大直徑之和至少減少30%，至少維持4周;病變進(jìn)展(PD):基線病灶最大直徑之和至少增加20%或出現(xiàn)新的病灶;病變穩(wěn)定(SD):基線病灶最大直徑之和有減少但未達(dá)到PR或有增加但未達(dá)PD。中位腫瘤進(jìn)展時間:指化療開始至腫瘤進(jìn)展的時間。毒副反應(yīng)按NCI-CTC毒性標(biāo)準(zhǔn)評價。

2 結(jié)果

2.1 療效 全組28例患者均完成2～6周期治療，共完成84周期，平均3周期。28例患者均可評價療效，其中 CR 1 例(3.6%)，PR 12 例(42.9%)，SD 11 例(39.3%)，PD 4 例(14.3%)，有效率為 46.4%，中位腫瘤進(jìn)展時間為7.3個月。

2.2 毒副反應(yīng) 主要表現(xiàn)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性、手足綜合征，多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ度。骨髓抑制明顯，67.9%的患者出現(xiàn)不同程度的中性粒細(xì)胞減少，但未出現(xiàn)Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少。消化道反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、口腔黏膜炎及腹瀉。周圍神經(jīng)毒性主要為四肢末梢感覺神經(jīng)障礙，是奧沙利鉑的最主要毒副反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)57.1%，但停止化療后可逐漸緩解。手足綜合征是希羅達(dá)的主要毒副反應(yīng)。皮膚色素沉著及脫發(fā)較輕。全組無治療相關(guān)性死亡。見表1。

3 討論

結(jié)直腸癌早期治療以根治性手術(shù)切除為主，其5 a生存率約50%，在臨床診斷的結(jié)直腸癌中，約20% ～30%屬于晚期，無法手術(shù)治療，臨床多采用以化療為主的綜合治療。最近對來自13個隨機對照研究的1365例進(jìn)展期結(jié)直腸癌病例的Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受5－氟尿嘧啶為主的化療和支持治療與對照組相比，其死亡風(fēng)險減低了35%，中位生存時間延長了3.7個月［5］，5－氟尿嘧啶目前仍然是結(jié)直腸癌最基本的化療藥物。由于老年人器官功能有所衰退，同時合并有高血壓、冠心病、糖尿病、脂肪肝等，因此對5－氟尿嘧啶的耐受性隨之降低，同時5－氟尿嘧啶持續(xù)靜脈滴注靜脈炎發(fā)生率高，需住院治療，而希羅達(dá)是新型口服氟尿嘧啶類藥物，口服后首先被小腸黏膜以原形吸收，在肝臟經(jīng)羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為無活性中間體5-DFCR，接著被肝臟和腫瘤組織中的胞苷脫氨酶轉(zhuǎn)化為5’-DFUR，5’-DFUR在腫瘤組織內(nèi)通過胸苷磷酸化酶催化形成5－氟尿嘧啶，由于腫瘤組織胸苷磷酸化酶濃度遠(yuǎn)高于正常組織，因此在腫瘤組織內(nèi)5－氟尿嘧啶濃度明顯高于正常組織，故希羅達(dá)對結(jié)直腸癌細(xì)胞具有高度的靶向性，從而提高了療效，同時又最大程度降低了5－氟尿嘧啶對正常人體細(xì)胞的損害，治療晚期結(jié)直腸癌單藥有效率為24%［6］。奧沙利鉑是第3代鉑類抗腫瘤藥，以DNA為靶點，鉑原子與DNA鏈形成交聯(lián)，由于奧沙利鉑的DACH取代了CDDP的氨基，故其阻斷DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的作用而發(fā)揮細(xì)胞毒作用，在臨床上顯示了與CDDP不同的抗腫瘤活性，且無交叉耐藥［7］，對晚期結(jié)直腸癌的單藥有效率為13% ～20%［6］。

表1 希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑治療老年晚期結(jié)直腸癌患者的毒副反應(yīng) 例

體外研究發(fā)現(xiàn)，希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑組成的方案與任何一種單藥相比，能更加有效地抑制CXF280大腸癌細(xì)胞的生長，其原因是奧沙利鉑可上調(diào)CXF280大腸癌細(xì)胞內(nèi)將希羅達(dá)轉(zhuǎn)化為5－氟尿嘧啶的酶，因此希羅達(dá)與奧沙利鉑有協(xié)同作用［8］。本組患者采用該方案的有效率為46.4%，中位腫瘤進(jìn)展時間為7.3個月，提示對于老年晚期結(jié)直腸癌患者，應(yīng)該選擇性采用聯(lián)合方案進(jìn)行姑息化療，以緩解病情，改善生活質(zhì)量，延長生存期，年齡并不能成為放棄聯(lián)合方案化療的主要因素。

老年結(jié)直腸癌患者采用本組方案化療時，一個關(guān)鍵性問題是奧沙利鉑和希羅達(dá)的劑量問題［9］。Cassidy等［8］發(fā)現(xiàn)若希羅達(dá)的劑量增加到2500 mg·m－2，大多數(shù)患者不能耐受，Ⅲ～Ⅳ度毒副反應(yīng)高達(dá)33%，25%的患者第2周期需要將希羅達(dá)減量。Scheithauer等［10］減低希羅達(dá)用量至 1500 mg·m－2，有效率僅為34%。本組結(jié)果與前述研究結(jié)果相似。

奧沙利鉑與希羅達(dá)的毒副反應(yīng)無疊加。奧沙利鉑主要毒副反應(yīng)為蓄積性神經(jīng)毒性［11］，本研究中57.1%出現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性。希羅達(dá)的主要毒副反應(yīng)是手足綜合征及消化道反應(yīng)，本研究中39.3%出現(xiàn)手足綜合征，但停止化療后一般可逐漸緩解，而且本組46.4%出現(xiàn)惡心嘔吐，35.7%出現(xiàn)腹瀉，但多數(shù)為輕度，臨床無需特別處理。本組骨髓抑制明顯，67.9%出現(xiàn)不同程度的中性粒細(xì)胞減少，但未出現(xiàn)Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少，說明老年患者骨髓儲備功能較差，聯(lián)合化療需重視骨髓功能的保護。

隨著我國老齡人口的不斷增多，結(jié)直腸癌的發(fā)病率也隨之升高，臨床應(yīng)重視老年晚期結(jié)直腸癌的治療，不因年齡因素而放棄積極治療的機會，應(yīng)根據(jù)患者機體狀況，選擇合適的治療方案。作者采用希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑方案治療，患者只需靜脈輸液1 d，希羅達(dá)可口服治療，大大縮短了住院時間和節(jié)約了住院費用，同時還減少了因5－氟尿嘧啶引起的靜脈炎。

綜上所述，對于行為狀況評分較好的老年結(jié)直腸癌患者，希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑方案是一種有效且安全的方案，值得臨床進(jìn)一步推廣。.

［1］Goldberg RM，Sargent DJ，Morton RF，et al.A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin，irinotecan，and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer［J］.J Clin Oncol，2004，22(1):23 －30

［2］Daniele B，Simmonds PD，Best LY，et al.Should chemotherapy be used as a treatment of advanced colorectal carcinoma(ACC)in patients over 70 years of age［J］.Eur J Cancer，1999，35(12):1640－1649.

［3］王淑琴，張立紅，孫軍.希羅達(dá)治療晚期乳腺癌2例［J］.中國腫瘤臨床，2002，29(5):360.

［4］Van Cutsem E，Twelves C，Cassidy J，et al.Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer:results of a large phase Ⅲ study［J］.J Clin Oncol，2001，19(21):4097 －4106.

［5］No authors listed.Palliative chemotherapy for advanced or metastatic colorectal cancer.Colorectal Meta-analysis Collaboration［J］.Cochrane Database Syst Rev，2000，(2):CD001545.

［6］江濱，陳書長.抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指南［M］.北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2005:131－133.

［7］林萬隆，陳強.奧沙利鉑的藥理作用及臨床應(yīng)用［J］.中國腫瘤臨床，2000，27(11):872 －874.

［8］Cassidy J，Tabernero J，Twelves C，et al.XELOX(capecitabine plus oxaliplatin):active first-line therapy for patients with metastatic colorectal cancer［J］.J Clin Oncol，2004，22(11):2084 －2091.

［9］姜虹，周英，楊麗娟，等.希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑治療老年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌［J］.醫(yī)學(xué)臨床研究，2007，24(7):1090 －1092.

［10］Scheithauer W，Kornek GV，Raderer M，et al.Randomized multicenter phaseⅡtrial of two different schedules of capecitabine plus oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer［J］.J Clin Oncol，2003，21(7):1307 － 1312.

［11］De Vita F，Orditura M，Matano E，et al.A phase Ⅱ study of biweekly oxaliplatin plus infusional 5-fluorouracil and folinic acid(FOLFOX-4)as first-line treatment of advanced gastric cancer patients［J］.Br J Cancer，2005，92(9):1644 － 1649.