脂聯素與2型糖尿病大血管并發癥的關系探討

西安市第四醫院 （西安710004） 徐 琳 謝 璇 趙魁彥 龔惠紅 宋民喜

研究證實，脂聯素（Adiponectin，APN）與肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、動脈粥樣硬化等［1］有關，本研究通過測定不同階段2型糖尿病患者血清APN的水平，以了解APN與2型糖尿病及其大血管并發癥的關系。

對象與方法

1 對 象 100例2型糖尿病患者，全部符合1999年WHO診斷分型標準。所有患者均排除可能影響糖代謝及脂代謝的其他內分泌疾病、慢性肝炎病史、原發性腎臟疾病、泌尿系感染、惡性腫瘤、糖尿病腎病及糖尿病視網膜病變、服用噻唑烷二酮類藥物、3周內發生糖尿病急性并發癥者。正常對照組20例，均排除糖尿病、血脂異常、動脈粥樣硬化、高血壓、心腦肝腎等疾病及其他內分泌疾病。病例及對照的選擇均遵照隨機，單盲的原則進行。大血管病變的診斷須符合以下至少一項標準：①有冠心病病史或心電圖、超聲心動圖、冠狀動脈造影確診為臨床型冠心病；②有腦血管病史或頭顱CT或MRI確診患腦梗死、腦出血；③彩色多普勒超聲檢查提示頸部動脈有斑塊或狹窄；④有下肢動脈閉塞性疾病史或彩色多普勒超聲檢查提示下肢動脈粥樣硬化、狹窄或閉塞。所有對象分為3組：①正常健康對照組（NC組）20例，其中男12例，女8例，年齡46±14歲；②單純2型糖尿病組（T2DM組）46例，男30例，女16例，年齡49±13歲；③2型糖尿病合并大血管病變組（T2DM＋MA組）54例，其中男34例，女20例，年齡50±17歲。

2 方 法 ①測定身高、體重，計算體重指數（BMI）；測定腰圍、臀圍，計算腰臀比（WHR）；測血壓。②生化指標：甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）的測定按臨床常規方法。③血清APN：靜脈血2ml于試管中靜置30min，2000r／min離心3min，分離血清，－80℃保存，待測APN水平。APN測定采用ELISA法（美國Linco公司）。④各項臨床檢查：行心電圖或超聲心動圖，頭顱CT或MRI，頸部或雙下肢動脈彩色多普勒超聲，眼底鏡檢查。

3 統計學分析 應用SPSS13.0軟件進行數據分析，所有檢測結果采用ˉx±s表示，數據分析采用方差分析，兩組間比較采用LSD檢驗。相關性采用Pearson相關分析及多元逐步回歸分析。非正態分布數據用對數轉換后行統計學分析。P＜0.05表明有統計學意義。

結 果

1 3組間一般臨床指標及血清APN比較 見表1。T2DM 組，T2DM＋MA 組的BMI、WHR、DBP、TC、HbA1c、FPG水平均顯著高于NC組（P＜0.05）；T2DM＋MA組的SBP顯著高于NC組（P＜0.05）；余指標間無顯著性差異。NC組，T2DM組及T2DM＋MA組血清APN依次降低，且差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 3組血清APN、臨床和生化指標的比較（ˉx±s）

2 單因素相關分析 見表2。血清APN水平與BMI、WHR、TC、HbA1c呈顯著負相關（r值分別為－0.51、－0.48、－0.39、－0.78，均P＜0.05）。

表2 血清APN與各項指標的相關性

3 多元逐步回歸分析 在大血管病變組，以APN為因變量，以BMI、WHR、SBP、DBP、TG、TC、LDL－C、HDL－C、HbA1c、FPG 為自變量，進行多元逐步回歸分析，發現WHR、TC最后進入方程，成為影響脂聯素水平的最為顯著的因素。標準化回歸系數分別為：－0.22，－0.19，P均＜0.001。

討 論

1995年，Scherer等［2］首次發現APN的存在，將其命名 為 ACRP30（adipocyte complement－related protein of 30kDa）。多年國內外研究表明APN具有抗高血糖、抗動脈粥樣硬化、抗炎、防止肝纖維化、抑制腫瘤生長、影響骨代謝等重要特性，是一個很有潛力的脂肪細胞因子。本研究結果表明2型糖尿病患者血清APN水平顯著低于NC組，合并大血管并發癥的糖尿病患者血清APN水平進一步顯著降低，提示APN與2型糖尿病及其大血管并發癥的發生發展有關，糖尿病患者血清APN水平的下降可能是大血管病變的信號。APN對于動脈粥樣硬化的保護作用機制可能為：①APN通過抑制主動脈內皮細胞內粘附因子－1、E－選擇素、血管細胞粘附因子－1的表達，阻止了腫瘤壞死因子介導的單核細胞與主動脈內皮細胞的粘附作用［3］。②APN抑制巨噬細胞對膽固醇酯的攝取，減少巨噬細胞A類清道夫受體（MSR）的基因表達，抑制巨噬細胞向泡沫細胞轉化［4］。③APN還抑制氧化的低密度脂蛋白膽固醇與吞噬細胞的結合，抑制單核細胞增殖，減低其細胞周期活性，抑制脂多糖刺激的TNF－γ表達。④APN減少生長因子介導的人主動脈內皮細胞的DNA合成，同時減少肝素結合－表皮生長因子介導的平滑肌細胞增生和遷移［5］。

在以球型APN分子刺激內皮細胞的過程中，可觀察到腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），蛋白激酶B（PKB）、核因子kB（NF－kB）及促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）等多種信號分子的活化，提示脂聯素涉及多種信號轉導途徑［6］。AMPK信號通過在肝臟、骨骼肌、脂肪細胞中具有調節糖、脂代謝和改善胰島素抵抗的作用。此外，AMPK還可促進內皮一氧化氮合酶（eNOS）第633位蘇氨酸殘基和第1179位絲氨酸殘基的磷酸化而使之活化［7］，從而促進內皮細胞NO的合成。內皮細胞NO水平的增加不僅可使血管擴張，改善內皮功能和組織供氧，同時具有抗炎作用，減少白細胞對血管內皮的粘附。炎癥狀態下，動脈外膜的成纖維細胞可發生增生向內膜遷徙，并轉化為肌纖維母細胞，最終成為動脈粥樣硬化斑塊的一部分。APN可使動脈外膜成纖維細胞的AMPK活性增強，抑制誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的活性，減少血管外膜炎癥因子的分泌，抑制外膜成纖維細胞增生及向肌纖維母細胞轉化，最終減少動脈粥樣斑塊面積并穩定斑塊［8］。

本研究結果顯示，2型糖尿病患者血清APN水平顯著低于NC組，相關分析顯示血清APN與BMI、WHR、TC、HbA1c呈負相關，多元回歸分析發現WHR、TC成為影響脂聯素水平的最為顯著的因素。提示APN降低可能參與了2型糖尿病的發生，APN水平下降與高血糖、肥胖等有關。APN在2型糖尿病發生中的作用尚未完全明確。APN基因在人類染色體上定位于3q27，這一位點恰恰是糖尿病的敏感位點。研究發現APN可能是通過影響骨骼肌及肝臟的受體，來達到干預胰島素的作用，APN可能通過減少骨骼肌和肝臟中甘油三酯的含量而增加胰島素的敏感性，從而達到降低血糖的效果，因為可以增加上述組織細胞內脂肪酸的氧化［9］。

綜上，低APN水平與2型糖尿病及其大血管并發癥相關，與糖尿病動脈粥樣硬化密切相關，提高APN水平有可能減少糖尿病及其大血管并發癥的發生。

［1］ Yoda－Murakami M，Taniguchi M，Takahashi K，et al.Change in expression of GBP28／adiponectin in carbon tetrachloride administrated mouse liver［J］.Biochem Biophys Res Commun，2001，285（2）：372－377.

［2］ Scherer PE，Williams S，Fogliano M，et al.A novel serum protein similar to C1q，produced exclusively in adipocytes［J］.Biol Chem，1995，270：26746－26749.

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［4］ Ouchi N，Kihara S，Arita Y，et al.Adipocyte－derived plasma protein，adiponectin，suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte－derived macrophages［J］.Circulation，2001，103：1057－1063.

［5］ Arita Y，Kihara S，Ouchi N，et al.Adipocyte－derived plasma protein adiponectin acts as a platelet－derived growth factor－BB－binding protein and regulates growth factor－induced common postreceptor signal in vascular smooth muscle cell［J］.Circulation，2002，105：2893－2898.

［6］ Tomizawa A，Hattori Y，Kasai K.Induction of gene expression in response to globular adiponectin in vascular endothelial cells［J］.Life Sci，2009，85（11－12）：457－461.

［7］ Chen Z，Peng IC，Sun W，et al.AMP－activated protein kinase functionally phosphorylates endothelial nitric oxide synthase Ser633［J］.Circ Res，2009，104（4）：496－505.

［8］ Cai XJ，Chen L，Li L，et al.Adiponectin inhibits lipopolysaccharide－induced adventitial fibroblast migration and transition to myofibroblasts via AdipoR1－AMPK－iNOS pathway［J］.Mol Endocrinol，2010，24（1）：218－228.

［9］ Yamauchi T，Kamon J，Waki H，et al.The fat－derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity［J］.Nat Med，2001，7：941－946.