阿魏酸哌嗪聯(lián)合厄貝沙坦治療糖尿病腎病的療效觀察

楊 岳，馮勝剛，白亞君，杜艷彬

(南充市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，四川 南充 637000)

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，生活水平的不斷提高，人們的生活方式也隨之改變，高熱量飲食、運(yùn)動(dòng)量減少、生活節(jié)奏加快等導(dǎo)致的糖尿病發(fā)病率在全球范圍內(nèi)迅速增加。糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥，是引起終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)的首要原因［1］。因此如何發(fā)現(xiàn)并延緩早期DKD的進(jìn)展已經(jīng)成為全世界共同關(guān)注的話題。

阿魏酸哌嗪片是根據(jù)傳統(tǒng)中藥川芎的有效成分阿魏酸經(jīng)化學(xué)方法合成的藥物。研究表明，阿魏酸哌嗪具有抗凝、抗血小板聚集、增加冠脈流量、擴(kuò)張微血管、解除血管痙攣的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［2］證實(shí)，阿魏酸哌嗪可通過(guò)改善血液循環(huán)降低血漿血管緊張素Ⅱ的水平及控制血壓，進(jìn)而抑制系膜外基質(zhì)的增生，達(dá)到保護(hù)腎功能及延緩腎小球硬化的目的。厄貝沙坦是一種非肽類選擇性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，生物利用度高，具有很好的降壓作用。并且，有文獻(xiàn)［3－4］報(bào)道厄貝沙坦在治療DKD方面，具有降低腎小球內(nèi)壓，減少尿蛋白的作用。本研究采用阿魏酸哌嗪片聯(lián)合厄貝沙坦治療DKD患者，取得了良好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年1月至2011年1月在我院腎內(nèi)科接受治療的早期DKD患者80例，納入標(biāo)準(zhǔn):符合1999年WHO 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)微量白蛋白尿，尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)為20 ～200 μg/min;不使用其他血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blockade，ARB)或者血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)類藥物;無(wú)近期尿路感染史，無(wú)明顯的心腦血管肝腎疾病。該研究通過(guò)南充市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并征得患者同意，簽署知情同意書(shū)。將80例患者隨機(jī)分為2組:①厄貝沙坦(A組);②阿魏酸哌嗪+厄貝沙坦(B組)。A組40例，男21例，女19例，年齡30～65歲，平均(56.4 ±10.3)歲，平均病程(6.1 ±3.2)年;B組40例，男20例，女20例，年齡31～69歲，平均(56.8 ±10.1)歲，平均病程(6.0 ±3.0)年。2 組患者在性別、年齡、病程組成方面的差異均無(wú)顯著性。

1.2 治療方法

2組患者均采用常規(guī)的治療方法，其中常規(guī)治療包括維持原有的血糖控制藥物，例如磺脲類、雙胍類、葡萄糖苷酶抑制劑;控制血壓的藥物，常用鈣通道阻滯劑(CCB類)、利尿劑、β受體阻滯劑;低蛋白飲食，每天蛋白質(zhì)攝入量大約為1.0 g/kg。A組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用厄貝沙坦片(商品名:安博維;規(guī)格:150 mg*7片;生產(chǎn)廠家:杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司)150 mg/d治療。B組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上則加用阿魏酸哌嗪片(商品名:阿魏酸哌嗪片;規(guī)格:50 mg*50片;生產(chǎn)廠家:湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司)150 mg/d聯(lián)合厄貝沙坦片150 mg/d治療。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察和記錄治療8周前后各組患者的收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、空腹血糖 (fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、UAER、血清肌酐(serum creatinine，Scr)以及尿 β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)的變化情況，血尿標(biāo)本均在禁食12 h后清晨采取。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

各組數(shù)據(jù)資料用(x－±s)表示，采用 SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析處理，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組患者治療后療效的比較均采用成組t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2組患者治療前后SBP、FPG以及Scr水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。在UAER以及Scr方面，2組患者治療前后的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。2組患者治療后UAER以及Scr的比較，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。治療期間，2組患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的比較±s)

表1 2組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的比較±s)

*:P ＜0.05，與治療前相比;△:P ＜0.01，兩組患者治療后相比。

A組治療前 143.3 ±1.97 7.42 ±0.19 186.9 ±4.46 83.8 ±6.42 63.55 ±5.99治療后 131.1 ±1.74 6.51 ±0.20 119.6 ±6.00* 79.55 ±6.00 44.56 ±6.00*B 組 治療前 142.9 ±2.40 7.47 ±0.21 188.2 ±5.05 85.65 ±6.18 65.5 ±5.92治療后 131.5 ±2.06 6.55 ±0.18 79.6 ±6.00＊△ 81.25 ±7.09 29.55 ±6.00＊△

3 討論

DKD是糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，它是糖尿病患者致殘和致死的重要原因。在歐美，DKD已經(jīng)成為了引起ESRD的首要原因，占25% ～42%［5］。臨床上早期常表現(xiàn)為微量蛋白尿，隨后出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿、高血壓以及腎功能減退，最終可發(fā)展至氮質(zhì)血癥和尿毒癥。并且，DKD一旦由微量蛋白尿期進(jìn)入持續(xù)性蛋白尿期，該病的進(jìn)展將會(huì)大大加速，病情常常難以控制。早期DKD主要表現(xiàn)為UAER的增加，蛋白尿是已經(jīng)被公認(rèn)的慢性腎病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)入臨床蛋白尿后，腎臟的病變已不可逆轉(zhuǎn)，因此早期 DKD的防治顯得尤為重要［6］。

DKD的典型改變是微循環(huán)障礙和微血管基底膜增厚［7］。發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，近年研究［8］發(fā)現(xiàn)其與多種血管活性物質(zhì)密切相關(guān)。其中，內(nèi)皮素(endothelin，ET)和血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，ANG Ⅱ)作為兩種強(qiáng)有力的血管收縮因子，對(duì)DKD的發(fā)生和發(fā)展起到重要的作用［9］。阿魏酸哌嗪片是從中藥川芎中提取并化學(xué)合成的藥物，它是一種非肽類的ET受體的一種拮抗劑［10］，通過(guò)拮抗ET引起的生物效應(yīng)，對(duì)由ET引起的血管收縮、血壓升高具有明顯的拮抗作用，可以通過(guò)改善腎小球的高灌注和高濾過(guò)，從而減輕腎臟損害，降低尿蛋白，達(dá)到改善腎功能的作用［11］。目前公認(rèn)的ARB具有減少蛋白尿，改善腎臟的病理結(jié)構(gòu)，延緩DKD進(jìn)展的作用［12］。本次研究中所選用的厄貝沙坦片是ARB中的一種，故將其作為陽(yáng)性對(duì)照的藥物。

本研究結(jié)果顯示，阿魏酸哌嗪和厄貝沙坦治療后，兩組患者的UAER和β2-MG的水平都得到了顯著地改善;更重要的是阿魏酸哌嗪聯(lián)合厄貝沙坦在降低UAER和β2-MG方面比單純厄貝沙坦組更具有優(yōu)勢(shì)，能更有效地降低UAER和β2-MG的水平，但發(fā)現(xiàn)此兩組藥物均對(duì)血糖調(diào)節(jié)無(wú)明顯作用。阿魏酸哌嗪聯(lián)合厄貝沙坦治療保護(hù)腎臟的確切作用機(jī)制有待進(jìn)一步探討。同時(shí)，此兩藥聯(lián)合使用在治療過(guò)程未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。

［1］Ritz E，Rychlik I，Locatelli F，et al.End stage renal failure in type 2 diabetes:A Medical catastrophe of worldwide dimensions［J］.Am J Kidney Dis，1999，34:795 －808

［2］馮文周，李中和.阿魏酸哌嗪對(duì)糖尿病大鼠腎臟的保護(hù)作用［J］. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2003，23(3):133－134

［3］李 燕.厄貝沙坦治療高血壓病合并2型糖尿病36例臨床觀察［J］.貴州醫(yī)藥，2006，30(10):925

［4］李春君.厄貝沙坦對(duì)糖尿病高血壓的降壓療效及腎臟保護(hù)作用［J］.實(shí)用糖尿病雜志，2006，2(5):41

［5］Croom KF，Curran MP，Goak L，et al.Irbesartan:a review of its use in hypertension and in the management of diabetic－nephropathy［J］.Drugs，2004，64(9):999 －1028

［6］鄒 黎，唐建文.早期應(yīng)用洛汀新對(duì)Ⅱ型糖尿病腎病的保護(hù)作用［J］.河南職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2000，12(2):23

［7］陸再英，鐘南山.內(nèi)科學(xué)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008.776

［8］Prabhakar S，Starnes J，Shi S，et al.Diabetic nephropathy is associated with oxidative stress and decreased renal nitric oxide production［J］.J Am Soc Nephrol，2007，18(11):2945 －2952

［9］Wasaki T，Togashi Y，Terauchi Y.Significant association of serum albumin with severity of retinopathy and neuropathy，in addition to that of nephropathy in Japanese type 2 diabetic patients［J］.Endocr J，2008，55(2):311 －316

［10］王 峰，劉 敏，楊連春，等.咖啡酸、阿魏酸，新的非肽類內(nèi)皮素拮抗劑［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)雜志，1999，4(2):85－91

［11］周萬(wàn)紅，曹 靈.阿魏酸鈉在腎臟疾病中的應(yīng)用［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2007，8(8):495－496

［12］Eva MV，Gail BR.Pharmacologic Management of Diabetic Nephropathy［J］.Clincal Therapeutics，2002，24(11):1741 － 1756