嬰幼兒毛細支氣管炎的病例對照及隨訪研究

沈陽市蘇家屯區(qū)中心醫(yī)院（110101） 程學(xué)崧

毛細支氣管炎是嬰幼兒常見的下呼吸道感染，僅見于2歲以下嬰幼兒，多數(shù)是1～6個月的小嬰兒，病變主要侵襲直徑75～300um的毛細支氣管，微小的管腔易由粘性分泌物、水腫及肌收縮而發(fā)生梗阻，并可引致肺氣腫或肺不張。其臨床癥狀如肺炎，但喘憋更著[1]。近年來毛細支氣管炎與哮喘之間的關(guān)系日益受到關(guān)注，一項長達20年的隨訪研究表明，50%毛細支氣管炎患兒的父母主訴有反復(fù)喘息史或發(fā)展為哮喘。遺傳環(huán)境等多種因素可促使毛細支氣管炎發(fā)展成哮喘。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于病案室收集入院時間為2006年2月27日至2008年3月1日于蘇家屯區(qū)中心醫(yī)院兒科住院的患兒。毛細支氣管炎者94例為病例組，所有患兒均符合毛細支氣管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。對照組為支氣管肺炎者100例，年齡≤2歲。病例中采集性別、年齡、聯(lián)系電話、居住地、濕疹史、家族史、個人史、喂養(yǎng)史、治療情況及化驗指標(biāo)，包括病原學(xué)、急性反應(yīng)蛋白、血常規(guī)及影像學(xué)特征。兩組之間進行對照分析。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 母乳喂養(yǎng)定義為于生后6個月內(nèi)的純母乳喂養(yǎng)；早產(chǎn)定義為胎齡＜37周；濕疹史規(guī)定為醫(yī)生明確診斷的濕疹；家族史規(guī)定為親屬是否具有過敏性鼻炎及哮喘史。一級親屬包括患兒的父母，二級親屬包括患兒的祖父母，外祖父母。嬰幼兒哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)1998年全國兒科哮喘防治協(xié)作組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，反復(fù)咳喘≥3次，發(fā)作時肺部有哮鳴音并除外其他引起喘息的疾病即診斷為嬰幼兒哮喘。

1.3 隨訪 對所有的毛細支氣管炎患兒在出院后1年進行電話隨訪，利用事先設(shè)計好的調(diào)查表格，對性別、年齡、居住地、濕疹史、家族史、個人史、喂養(yǎng)史、治療情況等進行再次確認，并調(diào)查患兒出院后的復(fù)發(fā)喘息情況及用藥情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS11.5軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用卡方檢驗，P＜0.05差異具有顯著性。

2 結(jié) 果

2.1 人口統(tǒng)計學(xué)特征 兩組間在人口統(tǒng)計學(xué)特征方面差異無顯著性，P＞0.05。見表1。

表1 兩組病例對照分析

2.2 臨床癥狀與體征 所有的毛細支氣管炎患兒均以咳嗽、喘息發(fā)病，伴發(fā)熱者38例（40.4%），大多為中等程度發(fā)熱。胸部可聞及喘鳴音。共有83例患兒入院期間做了病毒抗體8項檢查，（包括RSV－IgM、腺病毒－IgM 、流行性腮腺炎病毒－IgM、麻疹病毒－IgM、流感病毒－IgM、副流感病毒－IgM、柯薩齊病毒B組1－6－IgM、艾柯病毒－IgM，未發(fā)現(xiàn)呈陽性反應(yīng)。所有患兒均行C－反應(yīng)蛋白（CRP），紅細胞沉降率（ESR），肺炎支原體抗體（MP－Ab）檢查，均正常。胸片檢查85例，其中2例顯示未見異常，83例顯示肺紋理增強，肺野透過度增高以及模糊的斑片影；肺CT檢查9例，顯示磨玻璃樣陰影或肺段的斑片狀影。支氣管肺炎患兒有咳痰、發(fā)熱、氣促或呼吸困難的表現(xiàn)，雙肺可聞及固定的中細濕羅音，無呼氣性喘鳴的體征，胸部影像學(xué)表現(xiàn)為肺部點片狀的陰影或雙肺理增粗模糊紊亂。

2.3 隨訪 我們對所有納入研究的的毛細支氣管炎患兒在出院后獲得了電話隨訪。2006年2月27日～2007年2月27日共有44例毛細支氣管炎患兒進行了為期2年的隨訪，第1年成功隨訪31例（70.4%），第2年成功隨訪28例（28/31），這部分兒童中于出院后1年內(nèi)有10例出現(xiàn)至少1次的復(fù)發(fā)喘息（32.3%），其中有6例復(fù)發(fā)喘息≥3次，均具有家族史和濕疹史，考慮診斷為嬰幼兒哮喘（19.4%）。在第2年的隨訪中，有12/28例復(fù)發(fā)喘息，這其中有7例診斷為嬰幼兒哮喘（25.0%）。2007年2月28日至2008年3月1日共有50例毛細支氣管炎患兒進行了為期1年的隨訪。成功隨訪35例患兒（70.0%），出院后1年內(nèi)有13例出現(xiàn)至少1次的復(fù)發(fā)喘息（37.1%），其中有8例復(fù)發(fā)喘息≥3次，均具有家族史和濕疹史，考慮診斷為嬰幼兒哮喘（22.9%）。支氣管肺炎患兒進行了為期2年的電話隨訪，成功隨訪了81例。我們發(fā)現(xiàn)，本組中僅有2例患兒在隨訪的第1年家長報告發(fā)生過1次喘息（即喉部可聞及"嘶嘶"聲），在第2年的隨訪中，這2例患兒家長報告均沒有發(fā)生過喘息。同毛細支氣管炎組相比較，兩組之間比較差異具有顯著性，P＜0.05。

3 討 論

毛細支氣管炎是嬰幼兒下呼吸道感染（LRTI）住院的主要原因，在美國為首要原因，1歲以下（LRTI）住院者中年均12萬，其中毛細支氣管炎占了8萬[4]，毛細支氣管炎可由不同的病毒所致，1970～1980年，許多研究顯示，呼吸道合胞病毒（RSV）是最常見的病原，是唯一引起毛細支氣管炎流行的病原體，在毛細支氣管炎中檢出率為50.0%～70.0%[5]。幾乎所有的兒童在2歲內(nèi)都受過RSV的感染，初始的RSV感染一般是最嚴重的。RSV流行季節(jié)一般從每年的晚秋開始，在11月到次年的3月達到高峰，在一些國家如芬蘭，在2年的循環(huán)周期內(nèi)會有一個雙峰的爆發(fā)。以前的研究幾乎全集中在RSV方面，但是最近采用了PCR技術(shù)的研究顯示其他一些病毒，包括：副流感病毒（3型常見）、腺病毒、流感病毒、呼腸病毒、鼻病毒（RV）以及人類偏肺病毒（hMPV）均可引起毛細支氣管炎。其中鼻病毒及腸道病毒的作用較為突出，檢出率分別為20.0%～40.0%和10.0%～20.0%。RV的感染一般在春秋季節(jié)。最新關(guān)于毛細支氣管炎住院率的研究顯示，RV主要是＞6個月毛細支氣管炎的常見病原體。研究還顯示，RSV與RV同時感染可引起特別嚴重的毛細支氣管炎[6]。本研究中，近90.0%的毛細支氣管炎患兒于本地區(qū)的冬季（11月至次年的3月）入院，提示這段時間為本地區(qū)的RSV流行季節(jié)，共有83/94例患兒入院期間做了病毒抗體8項檢查，均未發(fā)現(xiàn)陽性者，這可能與檢測方法或者試劑有關(guān)，但不能排除這些患兒中不存在RSV感染或其他可以引起毛細支氣管炎的病毒感染。從外周血常規(guī)及ESR、CRP和肺炎支原體抗體絕大多數(shù)正常可以得到病毒感染的間接證據(jù)。從鼻咽分泌物中識別病毒、免疫熒光測定法、固相免疫測定和PCR是最好的試驗方法。由于B細胞免疫應(yīng)答具有時間性，血清IgM的產(chǎn)生需要5～6天[7]，因此，在急性期與恢復(fù)期做雙份血清抗體測定，有可能檢測出更多的陽性病例。

流行病學(xué)調(diào)查列舉了一些RSV感染發(fā)展為毛細支氣管炎的危險因素，如早產(chǎn)、支氣管肺發(fā)育不良、先天性心臟病、先天性或獲得性免疫缺陷等，但這些并不能給予全面的解釋。嚴重毛細支氣管炎的風(fēng)險因素有年齡小、出生早于RSV流行季節(jié)、男性、非母乳喂養(yǎng)、同胞中的年長兒等。煙草環(huán)境暴露已被證明是毛細支氣管炎嚴重度和敏感度的一個風(fēng)險因素，包括二手煙和宮內(nèi)暴露。本研究證實，男性是毛細支氣管炎發(fā)生的風(fēng)險因素之一。有報道，毛細支氣管炎發(fā)病男∶女為4.5∶1[8]，這可能與男性呼吸道反應(yīng)性及呼吸道平滑肌張力較女性為高，或者是因為男童日常行為偏差于女童，更多接觸過敏原和/或致病原所致[9]。本研究顯示，非母乳喂養(yǎng)是毛細支氣管炎的危險因素，母乳喂養(yǎng)是嬰兒獲得sIgA的主要途徑，可提高嬰兒抗病能力，并可防止高水平IgE的產(chǎn)生，從而降低毛細支氣管炎發(fā)病率并可減輕喘息癥狀[10]。

本研究通過病例組與對照組相比較，發(fā)現(xiàn)家族史與濕疹史在病例組中明顯高于對照組，兩組相比較有顯著性。許多研究已經(jīng)證實了家族史與特異性皮炎是喘息和/或哮喘發(fā)生的危險因素，2006年全球哮喘防治會議也明確了3歲前喘息者的哮喘預(yù)測指數(shù)，把父母有哮喘和患兒有濕疹史列為主要危險因素，患兒有過敏性鼻炎列為次要危險因素。本研究中的濕疹均是由醫(yī)生明確診斷的濕疹，家族史包括患兒一、二級親屬的哮喘史和過敏性鼻炎病史，由于家長對過敏性鼻炎認知上的不足及對患兒的觀察不夠或者是嬰幼兒癥狀的不典型，因此研究中未記錄患兒過敏性鼻炎的發(fā)生率。本研究中毛細支氣管炎組家族史占到了（27.7%），明顯高于對照組（2.0%），這不能完全排除醫(yī)生在病志記錄中因?qū)Υ⒉杭易迨贩磸?fù)的追問而獲得的陽性率較高，對肺炎患兒的家族史主觀上忽視有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)二級家族史（χ2＝20.48）有統(tǒng)計學(xué)顯著性，而一級家族史兩組間未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)差異（χ2＝2.49），但從整個一、二級家族史來進行分析后，可以發(fā)現(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)顯著性（χ2＝25.83）。

研究中我們發(fā)現(xiàn)，于本院住院治療的毛細支氣管炎患兒大多病程經(jīng)過良好，毛細支氣管炎的治療大多采用支持療法，包括吸氧、鎮(zhèn)靜、靜脈輸液、通風(fēng)等，支氣管擴張劑的使用存在爭議。我院近年來未使用利巴韋林來治療毛細支氣管炎，但有研究顯示，利巴韋林治療RSV感染可以減少復(fù)發(fā)喘息和變應(yīng)原致敏的發(fā)展[13]，可以靜脈使用或者霧化吸入。另有研究顯示，大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有免疫調(diào)節(jié)作用，可通過抑制血漿中IL－4、IL－8、eotaxin的水平來抑制AHR和上皮細胞破壞，可以減少感染毛細支氣管炎后癥狀及變應(yīng)敏感性的發(fā)展[14]。毛細支氣管炎后糖皮質(zhì)激素（ICS）局部吸入被推薦為防治哮喘的首選藥物，ICS具有較強的抗炎作用并能降低AHR，也不會產(chǎn)生全身副作用，同時還是防止肺功能不可逆損害的最有效措施。隨訪中我們發(fā)現(xiàn)，有3例具有哮喘高危因素的毛細支氣管炎患兒，出院后給予了ICS治療，在1年內(nèi)未再發(fā)生喘息。我們建議，對那些具有高危因素的毛細支氣管炎患兒，應(yīng)提早進行ICS的干預(yù)治療，以減少日后發(fā)展成哮喘的風(fēng)險。

總之，這個研究與其他的研究發(fā)現(xiàn)相符，男性、非母乳喂養(yǎng)、家族史和濕疹史是嬰幼兒毛細支氣管炎發(fā)病的危險因素，而城鄉(xiāng)與早產(chǎn)未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)顯著性。通過為期2年的隨訪，發(fā)現(xiàn)約1/3毛細支氣管炎患兒于日后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)喘息，約有1/4左右的兒童會發(fā)展成嬰幼兒哮喘。應(yīng)對具有高危因素的毛細支氣管炎患兒進行干預(yù)治療，吸入型ICS為首選藥物。對于毛細支氣管炎發(fā)生的危險因素、與哮喘的關(guān)系以及干預(yù)治療措施，尚需要更大樣本的、設(shè)計完善的前瞻性研究。

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