小劑量阿加曲班在連續(xù)性血液凈化治療中的應(yīng)用

李 清，李德謙，任改瑛，楊 瑩

連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)是指一組體外血液凈化的治療技術(shù)，是所有連續(xù)、緩慢清除水分和溶質(zhì)治療方式的總稱(chēng)［1］。其目的不僅局限于替代功能受損的腎臟，更擴(kuò)展到常見(jiàn)危重疾病的急救，成為各種危重病救治中最重要的支持措施之一?？鼓瞧漤樌M(jìn)行的必要保證，它既可維持血液在濾器中的流動(dòng)狀態(tài)，又能避免體外循環(huán)凝血引起血液丟失;適宜的抗凝藥和適當(dāng)?shù)膭┝渴荂RRT 有效性和安全性的保障［2，3］。本研究觀察了67 例應(yīng)用小劑量阿加曲班抗凝實(shí)施CRRT 的患者，對(duì)其抗凝效果和出血事件及藥物不良反應(yīng)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇2009－12 至2011－05 在我院接受CRRT 的患者67 例，其中男45 例，年齡(54.8 ±8.4)歲;女22 例，年齡(68.9 ±9.2)歲。所有患者均為CRRT 適應(yīng)者，其中重癥急性腎損傷(AKI)24例，慢性腎衰竭合并急性左心力衰竭(CRF)27 例，非腎臟疾病16 例，其中急性胰腺炎6 例，多器官功能障礙綜合征(MODS)7 例，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)3 例。排除條件:嚴(yán)重凝血功能障礙;肝功能異常者;對(duì)阿加曲班或透析材料過(guò)敏者;嚴(yán)重的活動(dòng)出血，特別是顱內(nèi)出血者。所有患者對(duì)接受CRRT 治療用阿加曲班抗凝均知情并簽字。

1.2 方法

1.2.1 藥品與儀器 阿加曲班(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，每支10 mg/20 ml)，采用急性透析和體外血液治療機(jī)(Moltifiltrate，費(fèi)森尤斯公司)，碳酸氫鹽置換液以南京總醫(yī)院配方為基礎(chǔ)并依據(jù)病情調(diào)整。血濾器(費(fèi)森尤斯公司的聚砜膜AV600 濾器)有效面積1.4 m2。治療前管路和血濾器用含肝素3000 U/L 的生理鹽水預(yù)處理30 min，治療前用生理鹽水沖凈備用。

1.2.2 抗凝方法 阿加曲班1 mg +0.9 %生理鹽水20 ml，按首劑0.1 μg/kg 治療前給藥，治療中按0.05 μg/(kg·min)用微量泵連續(xù)在濾器前泵入(若體重為60 kg，6 h 大約需要?jiǎng)┝繛?.086 mg)，并依據(jù)患者凝血狀態(tài)和血漿部分活化凝血酶原時(shí)間的監(jiān)測(cè)調(diào)整劑量，治療結(jié)束前30 min 停止給藥。

1.2.3 治療方法 慢性腎衰竭患者采用動(dòng)靜脈內(nèi)瘺，其余患者采用中心靜脈置管作為血管通路，置管和手術(shù)過(guò)程順利。穿刺處用無(wú)菌紗墊加壓固定且無(wú)滲血。CRRT 血流量180 ～200 ml/min，置換液流量2 ～3 L/min，治療時(shí)間6 ～14 h。CRRT 機(jī)器運(yùn)行狀況、血濾器凝血，以及患者穿刺處出血和血腫情況，均由專(zhuān)人登記并在不知情條件下予以評(píng)價(jià)。

1.2.4 檢測(cè)指標(biāo) 測(cè)定患者治療前后血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)等。在治療前和治療結(jié)束后1 h 及治療中每2 h 留取血標(biāo)本，測(cè)定凝血功能，并在實(shí)施CRRT 1 h 時(shí)同時(shí)留取動(dòng)脈端和靜脈端血標(biāo)本測(cè)定凝血功能APTT 和PT。

1.2.5 凝血和出血判定［3］透析器及管路凝血按0－Ⅲ分4 級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判定:0 級(jí)，透析器無(wú)凝血或數(shù)條纖維凝血;Ⅰ級(jí)，透析器部分凝血或成束纖維凝血;Ⅱ級(jí)，透析器嚴(yán)重凝血或半數(shù)以上纖維凝血，血透管道靜脈壺內(nèi)可見(jiàn)明顯凝血塊;Ⅲ級(jí)，透析中靜脈壓明顯增高或需要更換透析器。穿刺置管處出血按0－Ⅱ分3 級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判定:0 級(jí)，穿刺置管處皮下無(wú)血腫;Ⅰ級(jí)，穿刺置管處皮下有明顯血腫;Ⅱ級(jí)，穿刺置管處皮下血腫加重或傷口處滲血。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 11.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s 表示，不同時(shí)間點(diǎn)或不同部位之間的比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 凝血和出血情況 透析器的凝血情況0 級(jí)和Ⅰ級(jí)占98 %(表1)。穿刺置管處出血情況在Ⅱ級(jí)以上者2 例，僅占2.99 %(表2)。

表1 小劑量阿加曲班在連續(xù)性血液凈化治療中透析器及管路凝血情況(n;%)

表2 小劑量阿加曲班在連續(xù)性血液凈化治療中穿刺、置管處出血情況(n;%)

2.2 凝血功能APTT 和PT 的變化 治療前和治療結(jié)束后1 h APTT 值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＜0.05)，PT 值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＜0.01)，見(jiàn)表3。為了解阿加曲班的藥效和藥代的相關(guān)性，筆者采取隨機(jī)抽樣的方式，對(duì)其中30 例進(jìn)行治療前和治療后2 h APTT、PT 值測(cè)試比較，結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＞0.05)，各時(shí)間段凝血功能見(jiàn)表3。在實(shí)施CRRT 1 h 時(shí)，靜脈端APPT、PT 值分別是(48.17 ±7.52)s 和(21.74 ±2.39)s，均大于動(dòng)脈端的(37.99 ± 6.23)s 和(13.68 ±1.87)s，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。

表3 小劑量阿加曲班在連續(xù)性血液凈化治療前后凝血功能變化(±s;s)

表3 小劑量阿加曲班在連續(xù)性血液凈化治療前后凝血功能變化(±s;s)

注:與透析前比較，①P ＜0.05

采樣時(shí)間例數(shù)APTTPT透析前6733.37 ±5.9113.71 ±1.85透析2 h6748.17 ±7.56①21.74 ±2.32①透析4 h6750.30 ±8.32①24.51 ±2.13①透析6 h6749.10 ±5.74①20.67 ±1.95①結(jié)束后1 h6746.91 ±5.43①19.57 ±2.13①結(jié)束后2 h3033.69 ±5.3713.84 ±2.14

3 討論

阿加曲班是一種選擇性的直接凝血酶抑制藥，與凝血酶的活化部位呈立體結(jié)合，從而抑制凝血酶導(dǎo)致纖維蛋白生成、血小板聚集以及血管收縮，促進(jìn)血栓溶解［4］。既往研究表明，阿加曲班主要從腎臟排泄，腎功能不全時(shí)需要減低劑量，安全性及安全有效范圍較寬;停藥后短期APTT 恢復(fù)的特點(diǎn)使得阿加曲班即便過(guò)量也會(huì)很快自然恢復(fù)凝血功能［5－7］。從本組67 例來(lái)看，因腎臟疾病接受治療的51 例，其中43 例為采用其他抗凝劑效果欠佳而改用阿加曲班者，CRRT 治療中未發(fā)生任何出血事件，其結(jié)果與上述研究相近。16 例非腎臟疾病患者中，有出血傾向14 例，包括5 例治療前后APTT 值差異大的患者，均未發(fā)生出血、血腫等不良事件。

阿加曲班的t1/2很短，僅有幾分鐘，停藥后2 ～4 h 內(nèi)恢復(fù)到正常，APTT 即可恢復(fù)，不受年齡、性別和腎功能的影響［5］。本研究表明，阿加曲班隨著停藥時(shí)間的延長(zhǎng)，其APTT 逐漸趨于正常，與上述結(jié)果一致。臨床常用的阿加曲班抗凝劑量一般為1 ～2 μg/(kg·min)持續(xù)濾器前給藥［8］，也可給予首劑量(250 μg/kg)［9］，而筆者采用首劑0.1μg/kg，治療中用微量泵按0.05 μg/(kg·min)持續(xù)濾器前泵入，明顯低于常規(guī)劑量，同樣達(dá)到滿(mǎn)意的臨床效果。同時(shí)，小劑量阿加曲班還可降低患者出血的危險(xiǎn)，另從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度來(lái)看，既降低了醫(yī)療成本，又減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是一種較好的選擇。

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