糖皮質激素在風濕病治療中的應用及其并發癥的處理

薛愉 萬偉國

（復旦大學附屬華山醫院風濕科 上海 200040）

自身免疫紊亂是風濕性疾病的重要發病機制，針對過度亢進的免疫系統進行調節或抑制是治療風濕性疾病的必要手段。糖皮質激素（glucocorticoids, GC）具有強力的免疫抑制和抗炎作用，在臨床上得到廣泛應用。1935年第一種GC可的松被發現；1949年美國的Hench等應用GC治療1例類風濕關節炎患者，開創了此類藥物用于風濕病治療的先河。此后，GC被廣泛應用于多種風濕病治療，成為臨床醫師的有力“武器”。但人們也逐漸認識到GC是一把“雙刃劍”，在改變病理過程的同時也會打破原有的生理平衡，導致并發癥的發生。如果對GC的藥理和生理作用認識不夠或應用不規范，將弊大于利，不良后果會遠大于疾病本身。因此，準確認識、規范應用和及時防治GC的并發癥對臨床醫師來說十分重要。

1 GC及生理作用

GC是由腎上腺皮質束狀帶合成和分泌的一類激素，人體分泌的主要是皮質醇（即可的松）。正常人體每天分泌的皮質醇量約為20 mg，由下丘腦-垂體軸（HPA軸）通過促腎上腺皮質激素（ACTH）控制，具有24 h的生物節律：凌晨（0～2時）血漿濃度最低，隨后濃度升高、至上午6～8時濃度最高；通常在8～12時濃度會驟然下跌，之后持續、緩慢地繼續下降。生理劑量的GC在體內作用廣泛，參與調控糖、蛋白質和脂肪代謝，尤其對糖代謝有重要影響。GC也調節鉀、鈉和水代謝，對維持機體內、外環境平衡起著重要作用。GC分為天然和人工合成兩類，人工合成的GC在臨床上應用廣泛。藥理劑量的GC主要有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等作用，但同時也會因超生理劑量使用而產生各種副作用【1】。

1.1 糖代謝

GC能促進糖原異生、利用丙酮酸和乳酸等在肝和腎再合成葡萄糖而增加血糖的來源，能減慢葡萄糖分解、抑制糖的有氧氧化和無氧酵解，能減少組織對葡萄糖的利用、抵抗胰島素的作用，最終升高血糖水平。

1.2 蛋白質代謝

GC能促進蛋白質分解、抑制其合成、形成負氮平衡。GC能提高蛋白分解酶的活性、促進多種組織（淋巴、肌肉、皮膚、骨和結締組織等）中的蛋白質分解并使滯留在肝中的氨基酸轉化為糖和糖原而減少蛋白質合成，最終導致低蛋白血癥、皮膚變薄、肌肉萎縮（類固醇肌病）和兒童生長發育障礙等。

1.3 脂肪代謝

GC能促進脂肪分解、抑制其合成。GC能增高血膽固醇水平；激活四肢皮下脂酶，使脂肪分解并重新分布于面、頸和軀干部，形成向心性肥胖。

1.4 水鹽代謝

GC有弱的鹽皮質激素樣保鈉排鉀作用，會引起低血鈣癥；也能增加腎小球濾過率和拮抗抗利尿激素的抗利尿作用，導致發生高血壓、低血鉀癥和低血鈣癥。

1.5 心血管系統

GC能加速心臟傳導系統傳導、增加小血管對兒茶酚胺的敏感性而改善微循環，但長期使用可致高脂血癥、高血壓、動脈粥樣硬化和血栓形成。

1.6 胃腸道系統

GC能增加胃酸及胃蛋白酶分泌，增強食欲、促進消化。同時，由于GC對蛋白質代謝有影響，會使胃黏液分泌減少、上皮細胞更換率降低而導致胃黏膜自我保護與修復能力減弱，有誘發或加重潰瘍形成以及導致出血、消化道穿孔的危險。

1.7 骨骼和肌肉系統

GC能抑制成骨細胞的活性、減少骨中膠原的合成、促進膠原和骨基質的分解、使骨鹽不易沉著而發生骨質形成障礙，還能促進鈣自尿中排泄、使骨鹽進一步減少而最終導致骨質疏松癥和骨缺血性壞死。GC也能通過干擾骨骼肌能量代謝、氨基酸平衡、蛋白質代謝和成肌等破壞骨骼肌細胞的內穩態，使肌肉收縮成分如肌凝蛋白和收縮蛋白的合成和分解過程失衡而導致出現肌無力和肌萎縮；抑制RNA合成、降低蛋白質的翻譯效率而阻斷蛋白質的合成以及通過泛素蛋白酶系統促進肌肉收縮蛋白的分解、肌細胞蛋白質合成減少和分解亢進而導致肌原纖維的結構改變和功能下降。此外，含氟的人工合成GC更容易引起類固醇肌病。

1.8 中樞神經系統

GC能作用于下丘腦體溫調節中樞、降低對致熱源的敏感性；能增強中樞神經系統的興奮性而導致行為、認知、記憶和精神狀況改變，出現欣快、不安、行動增多、激動、失眠等癥狀，產生焦慮、抑郁及不同程度的躁狂等異常行為，甚至誘發癲癇發作或精神失常。

1.9 內分泌系統

GC對HPA軸有負反饋作用，能使促皮質素釋放激素（CRH）和ATCH減少、腎上腺皮質分泌減少，故長期使用會致腎上腺萎縮和庫欣綜合征，應激狀況下可發生腎上腺危象。

1.10 血液和造血系統

GC能刺激骨髓造血功能、使紅細胞和血紅蛋白水平增加，大劑量時可使血小板增多并提高纖維蛋白原水平、縮短凝血時間；也能加快骨髓中中性粒細胞釋放入血循環、使血中中性粒細胞數量增加，但它們的游走、吞噬、消化異物和糖酵解等功能被降低；還能使淋巴組織萎縮，導致血淋巴細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞計數明顯減少而提高感染發生率。

1.11 皮膚

GC長期使用會導致皮膚萎縮、傷口愈合延遲、多毛，誘發痤瘡、紫紋和毛細血管擴張等。

1.12 眼

GC能引起眼壓升高、導致青光眼；能引起晶狀體后囊下和后皮質混濁、導致白內障的發生。

2 人工合成的GC分類和藥理作用

GC品種繁多，根據半衰期不同可分成短效、中效和長效3類。其中，短效GC的半衰期為6～12 h，如可的松、氫化可的松；中效GC的半衰期為12～36 h，如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍；長效GC的半衰期為48～72 h，如地塞米松、倍他米松。常用GC的分類及等效性見表1。GC也可根據給藥途徑不同分為口服、注射、局部外用和吸入4類。

表1 常用糖皮質激素比較

正常情況下，GC經與其高親和力受體（GRH）結合而發揮生理和應激作用。但在病理情況下，GRH減少，靶細胞對GC的反應性降低。大劑量GC能通過低親和力受體（GRL）發揮作用，故在病理狀態下可能需要給予大劑量GC。

GC的藥理作用主要表現在抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等方面。

2.1 抗炎作用

GC能對抗下列原因引起的炎癥：①物理性損害，如燒傷、創傷等；②化學性損害，如酸、堿損害；③生物性損害，如細菌、病毒感染；④免疫性損害，如各型變態反應；⑤無菌性炎癥，如缺血性組織損害等。

GC的抗炎作用機制在于——①誘導抗炎因子的合成：誘導脂皮素的合成、抑制磷脂酶A2（PA2）活性而減少前列腺素（PG）和白三烯（LT）的生成；誘導血管緊張素還原酶（ACE）的合成、促進緩激肽降解和增加血管緊張素Ⅱ的生成；誘導白介素（IL）-10的合成，抑制巨噬細胞分泌IL-1、IL-2、IL-8和腫瘤壞死因子（TNF）等炎性因子。②抑制炎性因子的合成：抑制IL（IL-1、IL-2、IL-3、IL-5、IL-6和 IL-8）、TNF-α及粒細胞 -巨噬細胞刺激因子（GM-CSF）的合成和分泌。③抑制巨噬細胞中一氧化氮合酶（NOS）的活性而減少炎性因子一氧化氮的合成。④在基因轉錄水平上抑制內皮細胞白細胞黏附分子（ELAM-1）和細胞間黏附分子（ICAM-1）等表達。⑤誘導炎性細胞的凋亡。⑥收縮血管并抑制蛋白水解酶的釋放。⑦抑制單核細胞、中性白細胞和巨噬細胞向炎癥部位的募集和吞噬功能。

2.2 免疫抑制作用

①抑制吞噬細胞對抗原的吞噬和處理；②抑制淋巴細胞的DNA、RNA和蛋白質的生物合成而使淋巴細胞破壞或解體，也能使淋巴細胞移行至血管外組織、使循環淋巴細胞數減少；③誘導淋巴細胞凋亡；④干擾淋巴細胞在抗原作用下的分裂和增殖；⑤干擾補體參與的免疫反應。動物實驗表明，小劑量GC主要抑制細胞免疫，而大劑量GC可干擾體液免疫，可能與大劑量GC抑制B細胞轉化成漿細胞過程、使抗體生成減少有關。

2.3 抗毒和抗休克作用

①抑制某些炎癥因子的產生、減輕全身炎癥反應及組織損害；②穩定溶酶體膜、減少心肌抑制因子（MDF）的生成而加強心肌收縮力；③GC本身為應激激素，能大大提高機體對細菌內毒素的耐受能力而保護機體度過危險期和贏得搶救時間，但對細菌外毒素無效；④GC能直接抑制體溫調節中樞、降低其對致熱原的敏感性，又能穩定溶酶體膜而減少內熱原的釋放，對嚴重感染如敗血癥、腦膜炎等具有良好的退熱和改善癥狀作用；⑤降低血管對某些縮血管活性物質的敏感性，使微循環血流動力學恢復正常、改善休克狀況。

3 GC的使用劑量和在風濕病治療中的應用

對GC的治療劑量分組以及多大劑量可以稱為沖擊治療，學術界仍存在一些爭論。但2004年Buttgereit等根據GC的作用機制進行的治療劑量分組（表2），目前已為多數臨床醫師所接受。

表2 糖皮質激素（以潑尼松為例）的治療劑量分組及作用機制

GC的作用分基因組效應、非基因組效應和總效應——①基因組效應：在GC與胞漿受體結合30 min后出現。當潑尼松劑量＜30 mg/d時，基因組效應呈顯著的劑量依賴性，即效應隨劑量增加而增大；當潑尼松劑量在30～100 mg/d間時，劑量依賴性逐漸減小；當潑尼松劑量＞100 mg/d時，劑量依賴性接近于零。②非基因組效應：在數秒或數分鐘內出現，但只有在GC濃度較高時產生。潑尼松的非基因組效應在潑尼松劑量為30～250 mg/d時呈顯著的劑量依賴性，這種劑量依賴性在潑尼松劑量＞250 mg/d后越來越小。③總效應：基因組效應和非基因組效應的總和。當潑尼松劑量≤7.5 mg/d時，總效應幾近等于基因組效應；當潑尼松劑量≤100 mg/d時，總效應呈顯著的劑量依賴性；當潑尼松劑量≥250 mg/d后，即使再增加潑尼松劑量，其總效應的增大也非常有限。

風濕性疾病種類繁多，涉及到使用GC的主要包括自身免疫性和自身炎癥性疾病兩大類。為了加強GC的臨床應用管理、促進臨床合理用藥，2011年2月我國衛生部委托中華醫學會組織、制定了《糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則》。以下列舉該指導原則中所介紹的GC用于臨床常見風濕性疾病治療的原則【2】。

3.1 彌漫性結締組織病

3.1.1 系統性紅斑狼瘡（SLE）

SLE是自身免疫介導的以免疫性炎癥為突出表現的彌漫性結締組織病，血清中出現以抗核抗體為代表的多種自身抗體和多系統受累是其兩個主要臨床特征。

使用GC治療SLE的原則：①首選潑尼松（龍）或與之劑量相當的甲潑尼龍或琥珀酸氫化可的松，劑量應根據SLE病情的輕重進行調整。口服GC劑量以潑尼松為例，對輕度活動SLE，宜用小劑量治療，一般應≤15～20 mg/d；對中度活動SLE，劑量為0.5～1 mg/(kg·d)；對重度活動SLE，劑量≥1 mg/(kg·d)，必要時可使用甲潑尼龍0.5～1 g/d沖擊治療3～5 d后再改為口服。口服GC應在病情穩定后2周或療程8周后開始減量，每1～2周減總量的5%～10%，一般在減至0.5 mg/(kg·d)后需根據患者情況減慢減量速度，通常以≤10 mg/d的劑量作長期維持治療。②沖擊治療宜選用甲潑尼龍0.5～1 g/d，每個療程3～5 d、療程間隔期為5～30 d，具體療程和間隔期長短視患者病情而定。間隔期和沖擊治療后的GC用量應相當于潑尼松0.5～1 mg/(kg·d)。減量方法同上。③對穩定期長期用GC維持治療的SLE妊娠患者，在其臨產前后約3 d可將GC用量加至相當于潑尼松20～40 mg/d以避免出現腎上腺危象。

3.1.2 系統性硬化癥（SSc）

SSc是一原因不明、多系統受累的結締組織病，是一組異質性疾病，其特點是小血管的自身免疫反應、功能和結構異常，皮膚和內臟的間質和血管纖維化，表現為皮膚變硬和增厚以及部分患者臟器受累。

使用GC治療SSc的原則：①對GC用于治療SSc一直存有很大爭議，很多資料顯示對皮膚硬化無效，故不建議使用。但對早期即皮膚處于腫脹期患者，GC治療能改善和阻止皮膚硬化的進展，劑量應不超過潑尼松0.5 mg/(kg·d)，2～4周后開始減量，不宜長期使用。對有重要臟器受損如肺間質病變、腎臟受累或肝臟受累者，可酌情使用潑尼松0.5～1 mg/(kg·d)。②SSc是最易出現肺間質病變的自身免疫性疾病，應使用中到大劑量的GC如潑尼松0.5～1 mg/(kg·d)并再同時使用環磷酰胺治療，4～6周后減量，每1～2周減總量的5%～10%，至＜10 mg/d后依病情需要進行長期維持治療或停用。

3.1.3 多發性肌炎或皮肌炎

多發性肌炎或皮肌炎是一病因不清、以四肢近端肌肉受累為突出表現的特發性炎性肌病，常伴有肺間質纖維化或食管吞咽困難等內臟器官的受累現象。

使用GC治療多發性肌炎或皮肌炎的原則：①首選潑尼松（或劑量相當的其他GC）治療，劑量為1 mg/(kg·d)，一般在治療1～2個月內皮疹及肌無力癥狀得到改善、血清肌酶水平降至正常。達緩解后，可逐漸將潑尼松劑量減量至最小維持量如5～10 mg/d，維持治療6～12個月后可考慮逐漸減量至停藥。若停藥后復發，重新使用GC治療仍有效。②重癥患者在排除感染的情況下可用甲潑尼龍沖擊治療3 d，劑量為500～1 000 mg/d，然后改為潑尼松1 mg/d口服治療并同時加用免疫抑制劑。

3.1.4 原發性干燥綜合征（Sjogren’s syndrome，以下簡稱為干燥綜合征）

干燥綜合征是以淚腺、涎腺等外分泌腺受損為特征的自身免疫性上皮炎癥，亦可累及內臟、血液和神經系統等，患者血清中存在多種自身抗體和大量免疫球蛋白。

使用GC治療干燥綜合征的原則：①當患者出現系統損害如急性重度免疫性血小板下降、干燥綜合征腦病、脊髓急性病變或肢端壞疽時，可使用甲潑尼龍0.5～1.0 g/d靜脈滴注共3 d進行沖擊治療，然后給予相當于潑尼松1 mg/(kg·d)劑量的甲潑尼龍繼續治療。②根據臟器受累的嚴重程度和活動程度，可選擇相當于潑尼松0.5～1 mg/(kg·d)劑量的GC晨起頓服治療，持續1個月后減量，同時給予免疫抑制劑治療。③雖無明確臟器受累、但檢查提示炎癥活動性指標高或存在高免疫球蛋白血癥（免疫球蛋白水平升高至多少應給予治療目前尚無定論）時，可相應給予相當于潑尼松0.2～0.5 mg/(kg·d)的GC晨起頓服治療，以后根據炎癥活動性指標減量，同時給予免疫抑制劑治療。④當臟器受累程度已進展至慢性不可逆期如出現嚴重的肺間質纖維化、肝硬化失代償期或慢性腎衰竭時，應以對癥、替代治療為主，是否給予GC應充分權衡利弊，除非考慮到存在重要臟器在慢性受累基礎上的急性進展，否則應慎用GC。⑤GC使用時間應根據病情決定，減量時應緩慢，通常每1～2周減總量的5%～10%。

3.1.5 類風濕關節炎

類風濕關節炎是一以慢性侵蝕性關節炎為特點的自身免疫性疾病，可表現為雙手指間關節及腕關節等全身多個關節的對稱性持續性關節炎或再伴有低熱、疲乏、體重下降等，重癥患者還可能出現肺間質纖維化等內臟受累的表現。

使用GC治療類風濕關節炎的原則：①嚴格掌握適應證。GC不是類風濕關節炎的首選治療藥物，僅適用于伴有血管炎等關節外表現的重癥患者。對其他治療反應不佳的患者和不能耐受非甾體抗炎藥（NSAID）的患者，GC可作為“橋梁（過渡）”治療藥物、但以選用中效GC為原則。②用于控制關節炎的GC用量一般不超過潑尼松15 mg/d，且癥狀改善后需盡快減量至停用，不應長期應用GC。對有系統損害如漿膜炎、血管炎或間質性肺炎等患者，潑尼松的用量為0.5～1 mg/(kg·d)。③對反復關節積液者可考慮關節腔內注射長效GC，但應避免同一關節內頻繁多次注射。

3.1.6 系統性血管炎

系統性血管炎是以血管壁炎癥和壞死為主要病理特征的一組異質性疾病，發病機制主要是感染等對血管的直接損害和免疫介導的炎癥反應。系統性血管炎的臨床表現復雜多樣，可累及多系統、多臟器，嚴重時會危及生命。目前，系統性血管炎多以受累血管的大小、類型、分布和血管外表現、臨床特點以及原發或繼發等進行分類。

使用GC治療系統性血管炎的原則：GC是治療系統性血管炎的首選藥物，及時用藥可以有效改善癥狀、緩解病情。治療可分3個階段，即誘導緩解期、維持緩解期和治療復發。因本病病情復雜、復發率高，不宜單用潑尼松治療而以聯合免疫抑制劑治療為宜。病情較重時，應采用大劑量甲潑尼龍沖擊治療。①在誘導緩解期，對重癥患者和腎功能進行性惡化者，可采用甲潑尼龍沖擊治療，每日1次、每次0.5～1.0 g靜脈滴注共用3次，1周后視病情需要重復；之后可用潑尼松（龍）1 mg/(kg·d)晨起頓服或分次服用，4～8周后根據病情改善情況改為晨起頓服并逐漸減量，一般需6個月左右才能控制病情。對病情輕、中度患者，可口服潑尼松1 mg/(kg·d)，3～4周后逐漸減量至起始劑量的50%，減量方法依病人病情而異，可每10～15天減總量的5%～10%；但如同時聯合使用環磷酰胺，則潑尼松減量可加快，每2～4周減量5～10 mg/d。②在維持緩解期，對是否需用小劑量GC維持治療尚有爭議，多數專家建議以潑尼松（龍）10～20 mg/d維持治療2年或更長時間，也有以每日或隔日口服潑尼松（龍）5～10 mg能較長時間（1～2年）維持病情穩定的報告。③多數患者的病情在停用GC或免疫抑制劑后可能復發，此時應根據病情輕重按初治方案再次用藥。如果是在初治期間出現較溫和的復發，可暫時增加潑尼松劑量以控制病情。

3.2 血清陰性脊柱關節病

3.2.1 強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis）

強直性脊柱炎是一組慢性炎癥性疾病，主要侵犯骶髂關節、脊柱、脊柱旁軟組織和外周關節并可伴發關節外表現，嚴重者可發生脊柱畸形和強直。強直性脊柱炎的病理標志和早期表現之一為骶髂關節炎，肌腱端病為其特征之一。

使用GC治療強直性脊柱炎的原則：①對全身用藥效果不好的頑固性外周關節（如膝關節）炎或積液患者，可行關節腔內注射GC治療，重復注射應間隔3～4周，一般不超過2～3次/年。②頑固性肌腱端病和持續性滑膜炎可能對局部GC治療的反應較好。③眼前色素膜炎可通過擴瞳和GC滴眼治療得到較好控制，但難治性虹膜炎可能需要全身用GC或免疫抑制劑治療。④對頑固性的骶髂關節痛患者可行CT引導下的骶髂關節內注射GC治療；類似足跟痛樣的肌腱端病也可局部注射GC治療。

3.2.2 反應性關節炎（reactive arthritis）

反應性關節炎是一組繼發于身體其他部位感染后出現的無菌性炎性關節疾病，細菌、病毒、衣原體、支原體或螺旋體等微生物感染后均可引起反應性關節炎，臨床上較常見的類型包括非淋病性尿道炎后發病型、細菌性腹瀉后發病型、鏈球菌感染后發病型和結核性風濕癥（即Poncet病，也稱為結核變態反應性關節炎）等。

使用GC治療反應性關節炎的原則：①對NSAID不能緩解癥狀的個別患者可短期使用口服GC治療，但因不能阻止疾病發展，一般不主張全身用藥。②外用GC和角質溶解劑治療對溢膿性皮膚角化癥有益。③對單關節炎患者可選擇長效GC關節腔內注射治療，以暫時緩解膝關節和其他關節的腫脹癥狀。④對足底筋膜或跟腱滑囊引起的疼痛和壓痛可局部注射GC治療，從而使踝關節能早日活動以免跟腱變短和纖維強直。不過，必須注意避免直接跟腱內注射，否則易引起跟腱斷裂。

3.2.3 銀屑病關節炎（psoriatic arthritis）

銀屑病關節炎是一種與銀屑病相關的炎性關節疾病，具有銀屑病皮疹以及關節和周圍軟組織疼痛、腫脹、壓痛、僵硬和運動障礙等表現，部分患者還有骶髂關節炎和（或）脊柱炎，病程遷延、易復發，晚期可能關節強直而致殘廢。

使用GC治療銀屑病關節炎的原則：①全身用GC僅適用于患者病情嚴重且一般藥物治療不能控制時，但因不良反應大、突然停用可誘發嚴重銀屑病和停用后易復發，故一般不選用且不長期使用。但也有學者認為，小劑量GC可緩解患者癥狀并在抗風濕藥起效前起到“橋梁”作用。②關節腔內注射長效GC適用于急性單關節或少關節炎型患者，但不應頻繁使用（1年內不宜超過3次）并應避開皮損處注射，否則除易并發感染外還可導致發生類固醇晶體性關節炎。對病情穩定期頑固的局限性皮損可以配合外用GC，能使皮損較快消退。

3.2.4 未分化脊柱關節病

未分化脊柱關節病為一組符合歐洲脊柱關節病研究組和（或）Amor標準，但不滿足強直性脊柱炎、反應性關節炎（包括賴特綜合征）、銀屑病關節炎和腸病性關節炎各診斷標準的脊柱關節疾病，臨床表現常為關節炎、肌腱端炎或炎性腰背痛等，可伴有虹膜炎、口腔潰瘍等關節外表現。

使用GC治療未分化脊柱關節病的原則：一般不主張口服或經靜脈使用GC，但難治性虹膜炎可能需要全身用GC或免疫抑制劑治療。對眼前色素膜炎可通過擴瞳和GC滴眼得到較好控制；對外周關節炎可行關節腔內注射GC治療。對頑固性的骶髂關節痛患者，采用CT引導下的骶髂關節內注射GC治療可緩解癥狀、減少NSAID的使用。

3.2.5 炎性腸病性關節炎

炎性腸病性關節炎是一種腸病性關節炎（腸病和關節疾病之間存在直接因果關系），屬脊柱關節疾病，是指潰瘍性結腸炎和克羅恩病（Crohn’s disease）引起的關節炎的統稱。

使用GC治療炎性腸病性關節炎的原則：口服GC可緩解滑膜炎，但對中軸關節癥狀無效。只有當確有必要用來控制腸道疾病時，才可使用全身用GC。

4 GC常見并發癥的防治策略

為使GC的應用更為規范化、減少不良反應，2007年歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）發表了以循證醫學為基礎的《全身用糖皮質激素治療風濕病建議（以下簡稱為“建議”）》[3,4]——

1）在應用GC治療前應充分考慮到其不良反應，同時就應用GC治療的必要性與患者進行溝通，以提高患者的依從性。

2）GC治療的起始劑量、如何減量以及長期維持劑量均取決于風濕病種類、疾病活動程度、出現不良反應的危險因素和患者的個體反應性，應根據疾病癥狀的節律和自身GC分泌的晝夜節律特點決定給藥時間。

3）在開始應用GC治療前，應對可能產生的合并癥及其危險因素，包括高血壓、糖尿病、消化性潰瘍、近期發生的骨折、白內障、青光眼、（慢性）感染、血脂異常以及合并使用的NSAID等進行評估，必要時給予相應治療。

4）對需要長期應用GC治療的患者，應以最小維持劑量維持治療，且在病情得到緩解或疾病活動度較低時逐漸減量。

5）在應用GC治療期間，應根據患者出現不良反應的危險因素以及GC治療的劑量和時間對患者的體重、血壓、浮腫情況、心功能、血脂、血（尿）糖和眼壓等進行監測。

6）對接受潑尼松劑量≥7.5 mg/d持續治療超過3個月者應予補充鈣和維生素D。應根據患者是否存在GC誘導的骨質疏松（GIOP）的危險因素決定是否加用雙膦酸鹽類藥。

7）與NSAID合用時應予適當的胃保護治療、包括加用質子泵抑制劑（PPI）或米索前列醇，或換用選擇性環氧化酶-2抑制劑（COX-2）抑制劑。

8）對接受GC治療超過1個月的患者，術前應制定圍手術期GC用藥方案，以預防出現腎上腺皮質功能不全。

9）孕期應用GC治療對母嬰均無額外的不良反應。

10）對接受GC治療的兒童應定期檢查其生長情況，并考慮給予生長激素替代治療以防止生長發育不良。

該《建議》認為，在對患者進行GC治療前應充分考慮到可能出現的不良反應、評估患者出現不良反應的危險因素并以此作為決定GC治療的必要性及劑量的重要參考因素，對那些存在較多不良反應危險因素、可能出現嚴重不良反應的患者應考慮適當減少劑量，在治療期間也應根據患者出現不良反應的危險因素、GC用量和時間對患者進行監測。對合用GC和NSAID的患者，加用PPI或米索前列醇可有效降低胃十二指腸潰瘍發生的風險，而選擇性COX-2抑制劑在控制消化道癥狀方面的作用優于NSAID合用PPI。

EULAR對GIOP的建議依據的是2001年美國風濕病協會（ACR）所提出的對GIOP的治療指南，而ACR在2010年已更新了對GIOP的防治共識[5,6]，主要更新處包括：①世界衛生組織（WHO）以《骨折風險因素評估工具（FRAX）》替代骨密度評價絕經后女性和50歲以上男性的骨折風險。除年齡、性別、體重和身高外，《FRAX》還考慮父母髖骨骨折史、是否吸煙、服用GC的劑量、是否患類風濕關節炎（RA）、是否存在繼發性骨質疏松、每日飲酒量以及股骨頸骨密度，通過對上述總共12項指標進行綜合評價計算出骨折的相對危險度。②GC在誘導GIOP方面沒有最低安全劑量。2010年的ACR共識對使用多大劑量的GC應給予藥物干預及藥物干預的時機進行了修訂。對絕經后女性和50歲以上男性，根據《FRAX》評分將GIOP患者分為低、中、高3種危險度，對不同危險度患者的防治建議并不相同。該共識指出，應盡早進行干預以預防骨折發生。對預期將使用GC 3個月以上的絕經后女性和50歲以上男性，除骨折低危人群中預期GC劑量＜7.5 mg/d者外，其他低危和中危患者無論骨密度高低均應給予雙膦酸鹽類藥干預。至于骨折高危人群，無論GC劑量多少和療程長短均應給予雙膦酸鹽類藥干預。對絕經前女性和50歲以下男性，共識提出應根據有無脆性骨折史進行分類和干預。對有脆性骨折史的患者，若患者為男性或無懷孕可能女性，當預期使用GC 1～3個月且劑量不小于潑尼松5 mg/d時，應給予雙膦酸鹽類藥干預；若使用GC＞3個月，無論劑量大小均應給予雙膦酸鹽類藥干預。共識同時還特別強調，對該部分患者中有懷孕可能的婦女，若使用GC＞3個月且劑量不小于7.5 mg/d，應給予半衰期短的雙膦酸鹽類藥如阿侖膦酸鈉干預。③多種雙膦酸鹽類藥被證實可有效治療GIOP。近年來的許多文獻證實，包括唑來膦酸和利塞膦酸鈉在內的多種雙膦酸鹽類藥對降低GIOP導致的骨折風險有效，且阿侖膦酸鈉等還已被證實可用于絕經前或育齡期婦女。依據這些文獻，肯定了阿侖膦酸鈉（A級證據）、利塞膦酸鈉（A級證據）和唑來膦酸（B級證據）在GIOP治療中的作用；在對育齡期女性治療方面，強調了應用半衰期短的雙膦酸鹽類藥如阿侖膦酸鈉治療的安全性。甲狀旁腺素（B級證據）僅被推薦用于高危人群治療。④強調了鈣劑和維生素D的基礎治療作用，指出接受任何時間、任何劑量的GC治療患者均應補充1.2～1.5 g/d的元素鈣及維生素D。

5 GC在特殊情況下的應用原則

2007年EULAR發表的《建議》也對服用GC期間的部分特殊問題給出了明確的治療意見[3,4]。

5.1 外科手術

接受GC治療＞1個月的患者如接受手術治療，需在術前和術后給予足量的GC替代治療，以防止可能發生的腎上腺皮質功能不全。除維持原使用劑量之外，對接受中等大小手術的患者可考慮術前給予氫化可的松100 mg靜脈滴注；對接受較大手術患者可于麻醉前給予氫化可的松100 mg靜脈滴注，此后每8小時重復1次共4次。術后的GC劑量可每日減半直至術前水平。

5.2 妊娠和哺乳

《建議》認為，妊娠期婦女使用GC治療對母嬰均無額外的不良反應。對母體，服用GC患者的不良反應發生率有所提高，與妊娠相關的不良反應如高血壓、糖尿病和骨質疏松發生的危險性也可能增加，但尚無證據證實；對胎兒，盡管大劑量GC治療可能導致出生體重低，但小劑量GC治療似并不會影響胎兒的生長發育，美國FDA也認為GC無致畸性（B級證據）。對哺乳期婦女，小劑量GC治療安全，服藥4 h后哺乳的安全性更高。

5.3 生長發育

應對接受GC治療的兒童定期檢查生長情況，并考慮給予生長激素替代治療。GC可能導致兒童的生長發育遲緩，生長激素可以預防GC引起的發育不良。數項對幼年慢性關節炎患者的研究結果提示，生長激素可以增加接受GC治療患兒的身高，治療期一般為2～4年。不過，由于生長激素售價較高且需肌肉或皮下注射，其應用受到一定限制。總之，對處于生長發育期的兒童，應建議同時接受兒科醫師的治療指導。

6 長期使用GC后停藥的不良反應及對策

6.1 反跳現象

反跳現象是指在GC減量過程中乃至停藥后出現的原有疾病加重現象，防止或減輕的方法是采用“下臺階”方法逐漸撤減GC。對GC依賴的慢性疾病患者應盡量避免全身用GC，如必須使用也應盡可能使用最小劑量。

6.2 虛弱癥候群

虛弱癥候群是指長時期連續服用GC患者在停藥后出現乏力、納差、情緒消沉甚至發熱、嘔吐和關節肌肉酸痛等癥狀。患者對GC產生依賴性、對停藥有恐懼感、停藥后主觀感覺周身不適和疾病復發時需鑒別是“疾病復發”還是“虛弱癥候群”。防止或減輕虛弱癥候群的方法是在疾病處于穩定期或在停藥前隔日服用GC，以減少對垂體的抑制。

6.3 應激危象

長時期連續服用GC會使HPA軸功能被抑制，停藥后逐漸恢復，但需9～12個月或更長時間。由于HPA軸被抑制，當遇到感染、外傷、分娩、手術或過勞等應激狀態時即可因體內GC分泌不足而發生皮質功能衰竭。因此，各種應激狀態時均應加大GC用量，已停藥者可再用藥。

7 結語

GC的應用必須規范，而規范治療的核心是實行用藥的個體化，即根據患者的病情選擇療效顯著且無明顯不良反應的個體化治療方案[7]。臨床上，應在考慮GC的療效和不良反應兩種因素的前提下為患者選擇可能“最佳”的劑量和用法。雖然這種選擇很難，需要對患者有全面的了解并作出正確的判斷，但這是規范用藥的前提，也是臨床醫師的職責所在。不論是2007年EULAR的《建議》還是2011年我國衛生部頒發的《糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則》，都可見對GC的規范、合理應用十分重視。只有對GC這把“雙刃劍”有準確、全面的認識，才能最充分地發揮其有利的一面、避免或減輕其不利的一面，造福廣大患者。

[1]鄭捷. 糖皮質激素在臨床上的準確認識與合理應用[J]. 臨床皮膚科雜志, 2005, 34(11): 785-787.

[2]寧光. 2011年糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則[J]. 藥物不良反應雜志, 2011, 13(1): 40-44.

[3]Hoes JN, Jacobs JWG, Boers M,et al. EULAR evidencebased recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases [J]. Ann Rheum Dis, 2007, 66(12): 1560-1567.

[4]張學武. 2010年美國風濕病學會最新糖皮質激素誘導的骨質疏松共識備受關注[J]. 中華風濕病學, 2011, 15(3):145-146.

[5]Jennifer MG, Rebecca G, Veena KR,et a1. American College of Rheumatology 2010 recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-Induced osteoporosis [J].Arthritis Care Res, 2010, 62(11): 1515-1526.

[6]劉栩, 栗占國. 對歐洲抗風濕病聯盟《全身糖皮質激素治療風濕病建議》的再認識[J]. 中國處方藥, 2008, 78(9):61-62.

[7]栗占國. 規范化治療——風濕病領域永恒的話題[J]. 中華風濕病學, 2007, 11(6): 321-323.