地衣芽孢桿菌對(duì)非酒精性脂肪性肝病的治療作用

李海濤 王 雯 張志堅(jiān)

南京軍區(qū)福州總醫(yī)院消化內(nèi)科，福建 福州 350025

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種病變主體在肝小葉，以肝細(xì)胞脂肪變性和脂肪堆積為病理特征但無過量飲酒史的臨床綜合征，疾病譜包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、肝纖維化甚至肝硬化、肝癌等[1]。 近年來，隨著生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病在我國(guó)的患病率明顯上升，日趨超越病毒性肝炎和酒精性肝病 （alcoholic liver disease，ALD），并且發(fā)病年齡有越來越小的趨勢(shì)，已成為被普遍關(guān)注的醫(yī)學(xué)問題和社會(huì)問題。然而，NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未明確，缺乏有效的治療手段。該實(shí)驗(yàn)采用易善復(fù)（多烯磷脂酰膽堿膠囊）結(jié)合整腸生（地衣芽孢桿菌制劑）治療非酒精性脂肪肝患者，治療前后檢測(cè)血漿抵抗素（RETN）、空腹胰島素水平（FINS）、胰島素敏感性指數(shù)（ISI）、肝功能等，進(jìn)一步研究腸道菌群失調(diào)對(duì)肝臟的損傷作用及微生態(tài)制劑的治療作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

82例NASH患者及40例健康對(duì)照者均來自我院2007年10月～2008年8月門診、住院部及體檢中心。82例NASH患者中，男40例，女42例，年齡22～66歲，將其分為易善復(fù)治療組、易善復(fù)加整腸生治療組，各41例。NAFLD入選標(biāo)準(zhǔn)符合2006年2月中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組修訂的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。40例健康對(duì)照者作為正常對(duì)照組，男23例，女17例，年齡23～67歲。三組年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；NAFLD患者BMI高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；易善復(fù)和易善復(fù)加整腸生治療兩組間BMI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

易善復(fù)治療組服用易善復(fù)456 mg，3次/d；易善復(fù)加整腸生治療組服用易善復(fù)456 mg，3次/d，整腸生0.5 g，3次/d。療程為6周。上述NAFLD患者均同時(shí)給予飲食、運(yùn)動(dòng)等基礎(chǔ)治療。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)及方法

所有患者及正常對(duì)照組均經(jīng)知情同意后于清晨空腹12 h后取外周血10 mL，部分用全自動(dòng)生化儀測(cè)定血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）、部分在Centaur immunoassay system型自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀上測(cè)定空腹胰島素，計(jì)算ISI，采用李光偉等[3]的方法即1/FINS×FPG，統(tǒng)計(jì)時(shí)取其自然對(duì)數(shù)（ln）。部分血漿采用ELISA法測(cè)定RETN水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，統(tǒng)計(jì)方法采用 t檢驗(yàn)及方差分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

易善復(fù)治療組和易善復(fù)加整腸生治療組抵抗素水平、FINS、ALT、ISI在治療前均顯著高于正常對(duì)照組（P ＜ 0.05）；藥物治療后抵抗素水平、ALT、FINS下降，胰島素敏感性升高，易善復(fù)加整腸生治療組ALT、FINS、抵抗素下降水平顯著低于易善復(fù)治療組，胰島素敏感性高于易善復(fù)治療組（P＜0.05）。 見表 1。

表1 肝功能、血漿抵抗素、空腹胰島素以及胰島素敏感指數(shù)檢測(cè)結(jié)果比較（）

表1 肝功能、血漿抵抗素、空腹胰島素以及胰島素敏感指數(shù)檢測(cè)結(jié)果比較（）

注：與正常對(duì)照組比較，*P＜0.05；與易善復(fù)治療組治療前比較，△P＞0.05；與易善復(fù)治療組治療后比較，#P＜0.05

組別 FINS（μU/mL） ln（ISI） ALT（U/L）抵抗素（ng/mL）正常對(duì)照組易善復(fù)治療組治療前治療后易善復(fù)加整腸生治療組治療前治療后3.62±1.972.56±0.3220.72±8.86.39±2.14 11.16±3.58*6.27±2.08 4.04±0.75*3.18±0.69 116.21±30.32*86.24±20.42 8.17±2.32*7.02±2.03 11.92±3.56*△5.32±1.23#4.15±1.13*△2.73±0.63#118.17±32.56*△62.16±19.32#8.25±2.43*△6.82±2.22#

3 討論

國(guó)外對(duì)ob/ob小鼠的研究以及國(guó)內(nèi)對(duì)高脂飲食NAFLD大鼠的研究顯示腸源性內(nèi)毒素血癥在NAFLD發(fā)病中具有重要作用[4-6]。在全胃腸外營(yíng)養(yǎng)情況下，由于缺乏食物刺激，腸蠕動(dòng)減少。腸黏膜萎縮，腸道免疫力下降，細(xì)菌過度生長(zhǎng)并發(fā)生腸源性內(nèi)毒素血癥，脂肪性肝炎的發(fā)生率很高，口服抗生素凈化腸道或補(bǔ)充谷氨酰胺營(yíng)養(yǎng)腸黏膜細(xì)胞可以明顯改善全胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的肝臟脂肪病變，由此進(jìn)一步說明腸源性內(nèi)毒素血癥在NAFLD發(fā)病中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者存在腸道微生態(tài)失衡，表現(xiàn)為專性厭氧菌雙歧桿菌、類桿菌顯著減少，而革蘭陰性桿菌（GNR）顯著增多，存在腸道GNR過度性生長(zhǎng)情況，且腸道微生態(tài)失衡程度與慢性肝病的嚴(yán)重程度相關(guān)[7]。腸道微生態(tài)失調(diào)可通過多種方式加重NAFLD患者肝臟原有損傷，肝臟受損又可導(dǎo)致腸道菌群進(jìn)一步失衡，二者相互影響，因此，預(yù)防和治療微生態(tài)失調(diào)對(duì)NAFLD的防治具有重要意義。現(xiàn)已證實(shí)，胰島素抵抗（IR）是NAFLD發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié)[8]，而抵抗素通過多種途徑參與IR，與IR密切相關(guān)[9]。本研究中，NAFLD患者給予易善復(fù)加整腸生治療，患者ALT、RETN降低更為明顯，提示腸道微生態(tài)制劑可以有效改善生物屏障功能，減輕內(nèi)毒素血癥，降低抵抗素水平，改善IR，從而減輕NAFLD患者肝臟的炎癥，使ALT降低。整腸生是一種需氧的地衣芽孢桿菌制成的微生態(tài)制劑，它進(jìn)入腸道后，通過消耗氧氣而降低腸道的氧化還原電位，制造厭氧的環(huán)境，促進(jìn)雙歧桿菌、乳酸桿菌等厭氧菌的生長(zhǎng)，減少腸道毒素的吸收，降低內(nèi)毒素血癥，減少NAFLD患者的IR及“二次打擊”，使肝功能改善。

綜上所述，腸道微生態(tài)制劑可有效減輕NAFLD患者的肝臟負(fù)擔(dān)，緩解胃腸道不適癥狀，對(duì)NAFLD的防治具有重要意義。

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