低劑量氯胺酮超前鎮痛應用于開胸手術的臨床研究

王維強

(成都市第三人民醫院麻醉科，四川 成都 610031)

超前鎮痛就是通過減少傷害性刺激傳入中樞， 從而防止或抑制中樞敏化和(或)外周敏化的治療，也因此達到抑制或消除手術創傷后疼痛和減少鎮痛藥的用量的目的［1］。目前，動物實驗已表明 N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體阻斷劑可有效抑制外周和中樞敏化［2］。氯胺酮作為NMDA受體阻斷劑，理論上可發揮超前鎮痛的作用，但在相關臨床研究中，對氯胺酮超前鎮痛確切性的評價仍有矛盾［3］。開胸手術創傷大，術后疼痛程度重，慢性疼痛(即:開胸手術后疼痛綜合征)發生率高。本研究在開胸手術中應用低劑量氯胺酮，目的是了解單獨靜脈使用低劑量氯胺酮超前鎮痛的確切性、相關不良反應和對術后慢性疼痛的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經成都市第三人民醫院倫理委員會批準，所有參與患者簽署知情同意書。共60例擇期開胸手術(包括食道癌根治術和肺葉切除)患者納入研究，年齡36～64歲，體重44～75 kg。排除標準:既往有胸部手術史、慢性疼痛、癲癇病史、呼吸循環功能異常、不能正確使用術后鎮痛泵(PCA泵)、不能完成視覺模擬評分(VAS評分)。按隨機、雙盲試驗的原則分為對照組和氯胺酮組各30例。

術后12個月內，因再次手術、死亡、失訪原因剔除19例，最終完成研究共41例，其中對照組21例、氯胺酮組20例。兩組患者性別構成比、年齡、體重、身高、手術持續時間和手術類型比較差異無統計學意義(P ＞ 0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 麻醉和術后鎮痛方法 所有患者未用術前藥，入手術室后，常規監測BP、HR、心電圖(ECG)、血氧飽和度(SpO2)，并記錄基礎值。行橈動脈、頸內靜脈穿刺置管，監測血流動力學。靜脈注射咪唑安定0.05 mg/kg+丙泊酚1～2 mg/kg+芬太尼0.2 mg+順式阿曲庫銨0.2 mg/kg進行全身麻醉誘導后，雙腔支氣管插管，用纖支鏡確定導管位置，氣管插管后行機械通氣，維持呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)35～40 mmHg。手術均用經典后外側開胸切口，靜吸復合維持麻醉:分次給予順式阿曲庫銨，吸入0.5%～1.5%七氟醚，持續輸注丙泊酚和瑞芬太尼。氯胺酮組切皮前5 min靜脈注射氯胺酮0.15 mg/kg，后持續泵注氯胺酮0.2 mg/(kg·h)至手術結束;對照組相應靜脈注射和泵注生理鹽水。手術結束前15 min靜脈注射曲馬多1.5 mg/kg和格拉司瓊3 mg。術后靜脈鎮痛，曲馬多20 mg/kg+氟哌利多5 mg+地塞米松5 mg加生理鹽水稀釋至200 ml配靜脈鎮痛液，背景輸注量2 ml/h，單次PCA 2 ml/次，鎖定時間15 min。均通過中心靜脈導管使用，術后鎮痛72 h。

1.3 觀察指標 分別于術后6 h(T1)、12 h(T2)、24 h(T3)、48 h(T4)、72 h(T5)隨訪并記錄以下指標:①各時間點的鎮痛效果。采用VAS評分(0～10分，0分為無痛，10分為難以忍受的劇痛)間接評估靜止及運動狀態下手術切口的疼痛情況。②PCA泵總按壓次數、有效按壓次數及曲馬多用量。③蘇醒期出現的躁動、譫妄、恐懼和噩夢等不良精神反應。④術后惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、呼吸抑制等其他不良反應的發生情況。術后3、6和12月電話隨訪疼痛情況，了解慢性疼痛發生率。

1.4 統計學方法 采用SPSS 13.0統計學軟件對最終完成病例進行分析，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析，計數資料比較采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者術后72小時內各時間點靜止及運動狀態下VAS評分進行比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，見表2。與對照組比較，氯胺酮組PCA泵總按壓次數、有效按壓次數及曲馬多用量較對照組少(P＜0.05)，見表3。術后電話隨訪疼痛情況，二組慢性疼痛發生率差異無統計學意義(P＞0.05)，見表4。蘇醒期躁動、譫妄、恐懼、噩夢等不良精神反應和其他不良反應的發生情況，二組比較差異無統計學意義(P ＞0.05)。

表2 兩組術后靜止和運動時VAS評分比較 (分)

表3 兩組PCA泵總按壓次數、有效按壓次數及曲馬多用量比較

表4 兩組患者慢性疼痛發生率比較［%(n/n)］

3 討論

NMDA受體是興奮型氨基酸(EAAs)受體，參與傷害信息的傳遞，在組織損傷引起的病理性疼痛發展過程中起重要作用，當傷害性刺激傳入脊髓背角時會引起EAAs大量釋放，后者與NMDA受體結合引起神經元敏化(即中樞敏化)，繼而產生并延長術后疼痛［4］。氯胺酮是臨床上常用的NMDA受體拮抗藥，由于其不良反應，使臨床應用受到一定限制，本研究選用低劑量氯胺酮靜脈給藥［氯胺酮組切皮前5 min靜注氯胺酮0.15 mg/kg，后持續泵注氯胺酮0.2 mg/(kg·h)至手術結束］，一方面要減少不良反應，另一方面希望避免其對心理-認知的影響干擾術后疼痛評估。術后鎮痛應用具有雙重鎮痛機制的曲馬多，它有弱的阿片μ受體親和力，并抑制神經元突觸對去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，調控單胺下行性抑制通路，幾乎無呼吸抑制作用。

雖然兩組患者術后72小時內各時間點靜止及運動狀態下VAS評分比較，差異無統計學意義，但與對照組比較，氯胺酮組PCA泵總按壓次數、有效按壓次數及曲馬多用量均降低，說明持續給予低劑量氯胺酮，減少了術后鎮痛藥的用量。這可能是低劑量氯胺酮在產生麻醉作用的同時，通過競爭性抑制NMDA受體，抑制外周和中樞敏化而產生抗傷害刺激作用，增加了傷害感受的閾值，有效降低了術后鎮痛藥的用量。有報道麻醉維持中持續輸注瑞芬太尼，會誘導痛覺過敏，使患者痛覺增加，與NMDA受體的激活密切相關［5］。術中運用氯胺酮，可能通過對NMDA受體的作用減少瑞芬太尼誘導的痛覺過敏。氯胺酮的低劑量應用加上復合多種麻醉藥物，沒有增加蘇醒期不良精神反應(躁動、譫妄、恐懼和噩夢等)和術后惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、呼吸抑制等其他不良反應的發生。

開胸手術后慢性疼痛(即開胸手術后疼痛綜合征)，被定義為肋間皮區持續或反復疼痛，持續至少2個月。術后慢性疼痛的發生率報道在5% ～80%［6］。創傷和疼痛導致了復雜的外周和中樞敏化是急性疼痛轉變為慢性疼痛的原因。外周神經沖動傳人脊髓使NMDA受體活化是中樞敏化的主要機制之一［7］。本研究觀察開胸手術應用低劑量氯胺酮超前鎮痛，通過12個月的電話隨訪，二組慢性疼痛發生率差異無統計學意義，沒有達到減少開胸手術后慢性疼痛的發生率的目的。

分析研究結果，以下幾個因素需要考慮:①氯胺酮用量偏小，可能沒有充分阻斷NMDA受體;開胸手術炎癥反應高峰在術后48小時［8］，術后可能仍需要持續給予NMDA受體阻斷劑以抑制外周和中樞敏化。②研究不是大樣本，加上三分之一的病例被剔除，影響了結果的可靠性。③僅用曲馬多靜脈術后鎮痛，部分患者VAS評分(主要在運動狀態下)大于3分，術后傷害刺激造成外周和中樞敏化，可能是不能減少術后慢性疼痛發生率的原因之一。

總之，排除氯胺酮禁忌證，開胸手術給予低劑量氯胺酮，可以減少術后鎮痛藥的用量，但不能減少術后慢性疼痛發生率，氯胺酮超前鎮痛的確切性仍有待研究;為降低開胸手術后慢性疼痛發生率可能需要復合多種方法(如:胸段硬膜外阻滯、肋間神經阻滯等)。

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