參一膠囊聯合化療治療乳腺癌的系統評價

王曉珊，吳 琦，梁 良

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院腫瘤科，四川 成都 610072)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，全世界每年約有120萬婦女患乳腺癌，大約50萬人死于乳腺癌，北美、北歐是乳腺癌的高發地區［1］。中國雖是乳腺癌的低發地區，但其發病率正逐年上升，尤其近幾十年來發病率和死亡率明顯增加，目前居我國女性惡性腫瘤第一位 (21.6/10萬)［2］，占全身各種惡性腫瘤的7% ～10%，嚴重危害我國女性生命健康，這也是中國人群生活方式逐漸西化的一個明顯表現。目前對乳腺癌的治療是根據乳腺癌的生物學行為及臨床分期、患者的一般情況采用以手術為主，聯合放療、化療、內分泌治療和免疫生物治療的綜合治療模式。參一膠囊是我國獨立開發的第一個中藥一類單體制劑的抗癌新藥，其主要成分是人參皂苷Rg3(Ginsenoside Rg3)，具有抑制腫瘤生長的作用，主要作用于細胞增殖周期的G2/M期，誘導腫瘤細胞凋亡，選擇性抑制腫瘤細胞黏附和浸潤，抗腫瘤轉移，抑制腫瘤新生血管形成，調節機體免疫功能等作用［3］。有研究表明，參一膠囊與化療聯合使用具有增加化療療效，減少化療毒性的作用［4］，一些研究描述了它們聯合應用于乳腺癌的療效，在此情況下，需要對這些研究進行全面的系統評價，以期準確了解其療效和安全性，從而為臨床治療提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 觀察對象 所有病例均是經病理和/或細胞學證實的女性乳腺癌患者;生活質量評分(KPS評分)≥60分;治療前無化療禁忌證，肝腎功、血液學、心電圖無明顯異常。排除標準:①伴有嚴重內科疾患及感染者;②同時患第二個惡性腫瘤者;③乳腺癌為轉移病灶者。

1.1.2 研究類型 有關參一膠囊聯合化療治療女性乳腺癌隨機對照試驗及半隨機對照試驗。

1.1.3 干預類型 治療組采用參一膠囊加化療，對照組單純化療。

1.1.4 結果測量指標 ①有效率(CR+PR);②毒副反應(按照WHO毒性反應分級標準，分為0～Ⅳ度);③KPS評分。

1.2 檢索策略 以 Shenyi Jiaonang、Ginsenoside Rg3、Breast cancer、參一膠囊、人參皂苷 Rg3、乳腺癌為檢索詞檢索Cochrane圖書館(2012年第2期)、MEDLIN E(1966～2012年)、CNKI(1994～2012年)、VIP(1963～2012年)、萬方數據庫(1994～2012年)。

1.3 資料提取和質量評價 由1個作者提取和錄入資料，另1個作者進行核對。3個作者進行質量分析，采用討論解決不同意見。按照Cochrane系統評價員手冊4.2.2版推薦的質量評價標準評價納入研究的質量:①隨機方法正確和充分:據入院或就診的先后次序編碼，采用隨機數字表或計算機統計軟件如SAS等產生隨機序列分組;不充分:以入院順序、住院號、出生日期、星期幾等交替分組;不清楚:未描述隨機方法又無法通過原作者核實的文獻。②分配方案的隱藏正確和充分:采用不透光信封密封隨機數字表或由計算機或專人產生并保密隨機序列的方法;不充分:達不到隱藏隨機序列的方法;不清楚:雖提到分配隱藏但未描述隱藏方法;未使用:未隱藏隨機序列。③是否采用盲法:盲法為單盲、雙盲或三盲;④失訪及其處理:是否全程隨訪，是否報告失訪人數，失訪人數是否在10%以內，是否采用了意向性處理(ITT分析)。將研究質量從高到低分為A、B、C三級。A級:低度偏倚，完全滿足以上4條質量標準，發生各種偏倚的可能性最小;B級:中度偏倚，其中一條或一條以上的標準為部分滿足，有發生偏倚的中度可能性;C級:高度偏倚，其中一條或一條以上的標準完全不滿足，有發生偏倚的高度可能性。

1.4 資料分析 對收集的資料，進行定性和定量分析。

1.4.1 定性分析 定性分析是采用描述的方法，將每個臨床研究的特征按研究對象、干預措施、研究結果、研究質量和設計方法等進行總結并列成表格，以便瀏覽納入的研究情況、研究方法的嚴格性和不同研究間的差異，計劃定量合成和結果解釋。

1.4.2 定量分析 采用 Cochrane系統評價軟件RevMan 5.1進行Meta分析:①對納入研究進行臨床異質性和方法學異質性分析，按照臨床同質性和方法學異質性對各研究進行亞組分析，然后分析亞組內的統計學異質性。②采用卡方檢驗分析統計學異質性，顯著性水平設定為 P=0.10，即P＜0.10時行卡方檢驗［5］。也可用于評價納入試驗的異質性，低于25%認為是低水平異質性，25% ～50%為中度異質性，高于50%認為高度異質性%。無統計學異質性研究結果之間的合并分析采用固定效應模型，有統計學異質性研究結果之間的合并分析采用隨機效應模型。③療效效應量同時采用區間估計和假設檢驗，計數資料采用RR(Relative Risk)，計量資料采用WMD(Weighted Mean Difference)，區間估計均采用95%CI。④假設檢驗采用u檢驗，用P值表示，顯著性水平設定為0.05，即 P＜0.05時表示不同療法的療效差異有統計學意義，假設檢驗結果在森林圖中列出。

表1 參一膠囊聯合化療治療乳腺癌的定性分析

2 結果

2.1 納入研究的特點及質量評價 共檢索到文章48篇。通過閱讀題目和摘要，篩出7個提到“隨機”的研究，再通過閱讀全文，排除3個研究，最后納入4個研究［6～9］，參一膠囊聯合化療治療乳腺癌的定性分析見表1。所有納入研究都以中文發表，實施地點都在中國;未檢索到符合納入標準的英文研究。各研究納入患者數48～90例，共計274例，全部為女性乳腺癌。所有研究的基本設計為參一膠囊+常規化療與常規化療進行比較。納入的4個研究均表明采用了隨機的方法但未提及具體的隨機方法;均未提及分配隱藏，也未描述任何隱藏措施;均未提及在任何步驟實施盲法;所有納入研究均未進行隨訪。結論:所有研究均有選擇性偏倚、測量性偏倚的高度可能性，質量等級均為“C”級。

2.2 Meta 分析結果

2.2.1 有效率 共有2個研究進行了參一膠囊聯合化療與單純化療的有效率比較。Meta分析卡方檢驗提示P=0.77，提示研究結果間不存在統計學異質性，故采用固定效應模型進行分析。合并結果顯示(見圖1):參一膠囊聯合化療有效率不優于單純化療，不存在統計學差異［OR 1.91，95%CI(0.94～3.89)］。

圖1 參一膠囊聯合化療治療乳腺癌有效率的Meta分析

2.2.2 白細胞減少 4個研究進行了參一膠囊聯合化療與單純化療后白細胞減少的比較。Meta分析卡方檢驗提示P=0.85，提示研究結果間不存在統計學異質性，故采用固定效應模型進行分析。合并結果顯示(見圖2):參一膠囊聯合化療與單純化療相比明顯減少了化療后白細胞減少，存在統計學差異［OR 0.26，95%CI(0.15 ～0.46)］。

圖2 參一膠囊聯合化療治療乳腺癌白細胞減少的Meta分析

2.2.3 胃腸道反應 共有2個研究進行了參一膠囊聯合化療與單純化療后胃腸道反應的比較。Meta分析卡方檢驗P=0.82，提示研究結果間不存在統計學異質性，故采用固定效應模型進行分析。合并結果顯示(見圖3):參一膠囊聯合化療與單純化療相比胃腸道反應不存在統計學差異［OR 0.53，95%CI(0.24 ～1.17)］。

圖3 參一膠囊聯合化療治療乳腺癌胃腸道反應的Meta分析

2.2.4 KPS評分 共有2個研究進行了參一膠囊聯合化療與單純化療后KPS評分的比較。Meta分析卡方檢驗P=0.40，提示研究結果間不存在統計學異質性，故采用固定效應模型進行分析。合并結果顯示(見圖4):參一膠囊聯合化療與單純化療相比改善了 KPS評分，存在統計學差異［OR 3.39，95%CI(1.27-9.02)］。

圖4 參一膠囊聯合化療治療乳腺癌KPS評分的Meta分析

3 討論

在當前研究的基礎上，參一膠囊被認為是在肺癌、肝癌治療中療效確切，但對于乳腺的治療相關的隨機對照研究還較少。本系統評價共納入了4個隨機對照研究，Meta分析顯示參一膠囊聯合化療與單純化療相比有效率以及胃腸道反應差異無統計學意義，但在減輕化療后白細胞減少以及KPS評分上有優勢，差異有統計學意義。因納入文獻質量不高，仍然需要更多高質量的隨機對照研究來提供更多的證據支持。

由于納入的4個隨機對照試驗均未采用合理的分配隱藏和盲法，且未進行長期隨訪和報道終點指標，存在選擇性偏倚和測量偏倚的高度可能性，且國外文獻無符合本研究納入排除標準的RCT，未檢索沒有發表的灰色文獻，故對于試驗的結果評價應持謹慎的態度。今后的對照研究在方法學上應采用充分隨機、充分實施分配隱藏、實施雙盲尤其是測量者盲，提高研究報告的質量;應進行長期隨訪并報道生存率、中位生存期等終點指標;重視腫瘤患者生存質量指標的報道;規范和充分報告不良反應;重視陰性結果臨床試驗的報道。

因此，我們需要更多的高質量的隨機對照試驗來為乳腺癌的治療提供更為確實的臨床證據，幫助臨床醫生做出更為合理的臨床決策，從而為乳腺癌患者的治療提供更為切實和有效的選擇。

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